混合性结缔组织病：全身多系统受累的疾病，肾脏也难逃其“祸害”！
文摘
健康
2025-01-08 18:00
北京
混合性结缔组织病（MCTD）是一种具有多种结缔组织病（系统性红斑狼疮、系统性硬化症、多发性肌炎和类风湿关节炎）的混合临床表现为特征，血清中常有高滴度斑点型抗核抗体和高滴度的抗nRNP（u1RNP）抗体的结缔组织病。约25%患者有肾脏损害，多数表现为肾小球肾炎，有时也可引起肾病综合征，有些患者出现类似硬皮病肾危象的高血压肾危象[1]。
MCTD的发病年龄从4~80岁，平均年龄37岁，其中80%为女性。患者可表现出组成本疾病中的各种结缔组织病（系统性红斑狼疮、系统性硬化症、多发性肌炎和类风湿关节炎）的任何临床症状。然而MCTD具有的多种临床表现并非同时出现，重叠的特征可以相继出现，不同的患者表现亦不尽相同。患者可出现雷诺现象、关节痛或关节炎、手肿胀、食管功能障碍、肺弥散功能降低、淋巴结病变以及炎性肌病和血管炎等表现。肾损害表现：MCTD肾脏受累的临床表现多种多样，轻重不一，多为轻型、非进展型。尿蛋白多为一过性、少量（<0.5 g/d）蛋白尿，部分患者可表现为肾病综合征，血尿少见。病理改变也具有混合病变的特点，肾小球、肾血管和肾间质均可出现病变，肾中小动脉病变与系统性硬化症相近，肾小球病变类似于狼疮性肾炎，肾间质常见淋巴细胞、单核细胞和浆细胞大片状浸润。总体上MCTD肾脏受累时病理变化以膜性和系膜增生性为主，但缺乏规律性[2,3]。对有雷诺现象，关节痛或关节炎、肌痛，手肿胀的患者，如果ANA呈高滴度斑点型，抗u1RNP阳性，抗Sm阴性者，要考虑MCTD 的可能，如果抗Sm阳性，应首先考虑系统性红斑狼疮。高滴度抗u1RNP应高度怀疑MCTD，因为它是诊断MCTD必不可少的条件。如临床确诊或高度怀疑MCTD，同时出现尿检异常，应考虑MCTD肾损害。MCTD至今还没有统一的诊断标准，以下标准均被广泛应用[4,5]。1、Alarcon-Segovia诊断标准（墨西哥）
（1）血清学标准：抗u1RNP>1:1600（血凝法）。（2）临床标准：①手肿胀；②滑膜炎；③生物学或组织学证实的肌炎；④雷诺现象；⑤肢端硬化。确诊标准：血清学标准及至少3条临床标准，必须包括滑膜炎或肌炎。（1）血清学标准：存在高滴度抗u1RNP抗体，相应斑点型ANA滴度≥1:1200。（2）临床标准：手指肿胀；滑膜炎；肌炎；雷诺现象。确诊标准：符合血清学标准阳性、雷诺现象和以下3项中至少2项：滑膜炎、肌炎、手指肿胀。1、MCTD首先应与系统性红斑狼疮、系统性硬化症、多发性肌炎、皮肌炎、类风湿关节炎和干燥综合征6种弥漫型结缔组织病鉴别。MCTD可能在某一时期以系统性红斑狼疮样症状为主要表现，在另一时期又以系统性硬化症或多发性肌炎/皮肌炎、类风湿关节炎样症状为主要表现，或最终转为某一特定的结缔组织病。因此，即使对已确诊为MCTD的患者，仍要密切观察病情发展。
2、与未分化结缔组织病（UCTD）相鉴别：结缔组织病早期阶段仅表现出1~2个可疑的临床和实验室特征，如有雷诺现象，伴有或不伴有不可解释的多关节痛和ANA阳性。通常不足以诊断一种明确的弥漫性结缔组织病和MCTD，在这种情况下诊断为UCTD较为适当。3、与其他重叠综合征相鉴别：其他结缔组织病可出现两种或两种以上独立的疾病发生在同一患者身上。临床表现也与MCTD相类似。但重叠综合征各临床表现能符合某个疾病的诊断标准，有其特有的抗体阳性，而MCTD的临床表现不能确诊为具体某一个弥漫性的结缔组织病。治疗MCTD以系统性红斑狼疮、多发性肌炎/皮肌炎、类风湿关节炎和系统性硬化症的治疗原则为基础。如出现肾脏受累，轻者不需特殊处理，如出现大量蛋白尿，可酌情使用糖皮质激素和免疫抑制剂，如进展至后期慢性肾衰竭，可进行血液净化治疗。肾损害常在其他症状出现若干年后才发生，不密切随访往往被忽视。合并肾脏损害的患者临床症状往往较重，预后较差，极易造成不可逆的肾功能损害。因此如果临床诊断明确，应对患者进行长期的随访观察，以期早发现早治疗，一旦发现肾脏损害应尽早行肾活检，明确病理类型，及时采取相应的治疗措施，降低患者肾损害的进展速率[6-8]。
如有疲劳、关节肌肉疼痛明显时应注意休息，关节炎缓解后注意关节功能锻炼；如有雷诺现象，应注意防寒保暖、戒烟，避免手指外伤。治疗该病的药物主要有非甾体抗炎药（NSAID）、糖皮质激素和免疫抑制剂三类，另外羟氯喹、二氢吡啶类钙通道阻滞剂、ACEI/ARB类药物也经常使用。（1）非甾体抗炎药（NSAID）：该类药物通过抑制前列腺素的合成发挥作用，主要适用于关节、肌肉疼痛的患者，可以减轻患者症状，但对疾病发展和预后无明显影响；NSAID可产生中等程度的镇痛作用，镇痛作用部位主要在外周。对各种创伤引起的剧烈疼痛和内脏平滑肌绞痛无效。①尽量避免不必要的大剂量、长期应用NSAID。需要长期用药时，用药过程中注意监测可能出现的各系统、器官和组织的损害。②下列情况应禁服或慎服NSAID：活动性消化性溃疡和近期胃肠道出血者，对阿司匹林或其他NSAID过敏者，肝功能不全者，肾功能不全者，严重高血压和充血性心力衰竭患者，血细胞减少者，妊娠和哺乳期妇女。③用药期间不宜饮酒，否则会加重对胃肠道黏膜的刺激。不宜与抗凝血药（如华法林）合用，因为可能增加出血的危险。④不宜同时使用两种或两种以上的NSAID，因为会导致不良反应叠加。特别注意一药多名、同一种化学成分的药物可能以不同的商品名出现，避免重复用药。（2）糖皮质激素：该类药物常用的有泼尼松片、甲泼尼龙片、注射用甲泼尼龙等，临床上根据不同情况酌情选用。小剂量糖皮质激素（泼尼松<10 mg/d）适用于关节肌肉疼痛明显、对NSAID反应不好或有使用NSAID禁忌证者；标准剂量[泼尼松1~1.5 mg/（kg·d）]适用于以肌炎为主要表现或出现肾病综合征的患者；大剂量糖皮质激素（甲泼尼龙500~1000 mg/d）冲击治疗适用于出现严重系统损害或重要脏器损害，急性起病的肺间质病变和急性起病的指坏疽。对于以肌炎或肾病综合征为主要表现者，泼尼松常用1~1.5 mg/（kg·d）（60 mg/d），或等效剂量的其他糖皮质激素，常在用药后1~2个月病情开始改善，然后开始减量，一般每1~2周减原量的10%，应遵循个体化原则，减量过快可导致病情复发加重。（3）免疫抑制剂：该类药物常用的有甲氨蝶呤（MTX）、环磷酰胺（CTX）、来氟米特（LEF）和苯丁酸氨芥，MTX、LEF主要应用于严重的关节炎、肌炎，可配合NSAID或糖皮质激素使用，对缓解病情、改善预后有好处；环磷酰胺用于出现血管炎患者，常用小剂量持续用药的用法，用于进展性蛋白尿甚至出现肾病综合征的患者，常用每月冲击疗法；苯丁酸氮芥主要用于进展性蛋白尿患者，该类药物共同的副作用有胃肠道反应（口腔炎、口唇溃疡、咽炎、恶心、呕吐、胃炎及腹泻）、肝损害（ALT、AST升高）和骨髓抑制（白细胞下降，对血小板亦有一定影响，严重时可出现全血下降、皮肤或内脏出血），可出现脱发、致畸，远期增加肿瘤的发病率。LEF尚可影响血压，导致血压升高；CTX可能出现出血性膀胱炎，其消化道不良反应也较MTX多见。①用药过程中注意监测可能出现的各系统、器官和组织的损害。用药前检查血常规、肝肾功能，如出现血细胞减少或肝肾功能异常，对症处理后复查正常后再使用。
②对于既往使用该类药物出现明显消化道反应者，可在用药前使用保护胃黏膜或促胃肠动力药预防，减轻消化道症状，
③妊娠早期使用可致畸胎，少数患者有月经延迟及生殖功能减退。对于有生育要求的妇女应慎用，使用该类药物时应采取避孕措施，病情缓解停药足够时间后才能受孕。
（4）羟氯喹：羟氯喹主要用于皮疹、关节炎、肌炎和血管炎患者，一般不单独使用，多与其他药物联合使用。常见副作用有心脏传导阻滞和视网膜病变，可引起心律失常和失明，故使用前应做心电图和眼底检查，如有房室传导阻滞和视网膜病变，应禁忌使用。羟氯喹在G-6-PD缺乏症患者可引起溶血，广西为G-6-PD缺乏症高发地区，故使用前也应该查G-6-PD，若有缺乏，亦不能使用。（5）二氢吡啶类钙通道阻滞剂：该类药物主要适用于雷诺现象，主要作用为扩张外周小动脉，增加四周末梢血供，改善雷诺现象；注意该类药物可降低血压，使用时应监测血压，如出现低血压现象，应酌情减量或停用。（6）ACEI/ARB：该类药物主要用于MCTD出现蛋白尿患者，可减少尿蛋白；少量蛋白尿可试用ACEI联合阿司匹林或双嘧达莫，大量蛋白尿者应联合糖皮质激素和（或）免疫抑制剂。常见副作用有干咳和低血压，如出现干咳，首先应排除咽炎、感冒等引起的干咳，若确为药物引起，轻者可继续观察，一段时间后部分患者可耐受，部分患者不能耐受需要换药；严重干咳者需停用。使用时监测血压，如出现低血压现象，应酌情减量或停用。[1] Nishioka R,et al. Mod Rheumatol. 2022;32(1):155-162.
[2] Alves MR,et al. Clin Exp Med. 2020;20(2):159-166.
[3] Yoshida A,et al. Ryumachi. 1994;34(6):976-980.
[4] Martínez-Barrio J,et al.Med Clin (Barc). 2018;150(1):26-32.
[5] Ortega-Hernandez OD,et al. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2012;26(1):61-72.
[6] Curraj E ,et al. Rev Med Suisse. 2024;20(868):699-704.
[7] Kim P,et al.Rheum Dis Clin North Am. 2005;31(3):549-viii.
[8] Chevalier K,et al. J Intern Med. 2024;295(4):532-543. “肾医线”读者专属微信群建好了，快快加入吧。扫描“肾医线”小助手二维码（微信号：nephro-online），回复“肾医线读者”，ta会尽快拉您入群滴！
声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。版权属《肾医线》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。
