年度盘点 | 脓毒症相关AKI如何管理？——治疗新进展与共识回顾
文摘
健康
2025-01-16 18:22
北京
脓毒症的特征是人体对感染反应的失调，导致危及生命的器官功能障碍，急性肾损伤（AKI）是重要的器官功能障碍之一。脓毒症相关急性肾损伤（sepsis-associated acute kidney injury，SA-AKI）不同于普通AKI，患者往往临床预后不良，ICU停留和住院时间更长、死亡率更高，慢性肾脏病（CKD）、心血管疾病（CVD）事件的风险增加。在危重患者中，SA-AKI占所有AKI的45%～70%。2023年6月发表于Nature reviews nephrology的第28届急性疾病质量倡议（Acute Disease Quality Initiative，ADQI）工作组关于SA-AKI的共识报告[1]，对SA-AKI定义、流行病学、发病机制、诊断及治疗进行了详细阐述，为这一重要领域的进一步研究制定了共同框架，并为临床研究提供了建议。本文重点回顾近一年来脓毒症相关AKI在治疗方面的最新进展，以及第28届ADQI工作组关于SA-AKI共识报告的主要内容。SA-AKI的治疗遵循一般原则，包括尽早使用适量合适抗生素、液体复苏、使用血管收缩剂维持平均动脉压（MAP）>65 mmHg，以及及时开始肾脏替代治疗（RRT）。在这方面，恢复旨在改善肾血流的血管内血容量，同时避免液体超负荷，是至关重要的。因此，强烈建议进行每日及额外的液体评估。此外，早期和晚期SA-AKI可能需要采取不同的治疗方法。早期SA-AKI患者更需要通过补液维持血流动力学稳定性，而晚期SA-AKI患者则更需要管理液体超负荷[1]。另一方面，建议SA-AKI患者开始RRT时应遵循与非脓毒症AKI患者相同的建议[1]。尽管IDEAL-ICU研究表明，就SA-AKI的结局而言，早期RRT与后期启动RRT相比并无益处，但这一问题仍存在很大争议[1-4]。然而，临床评估仍是启动RRT的基石，而生物标志物可能有助于指导这方面的决策，因为已有研究报道了不同策略的不同影响[1,3-4]。值得注意的是，Seymour等报道了脓毒症患者中存在四种不同的表型。表型α与较低的血管收缩剂使用相关；表型β与年龄较大、合并症较多和肾脏疾病更常见相关；表型γ与肺部疾病和更明显的炎症相关；表型δ与肝脏疾病和脓毒症休克相关。这四种表型在临床结局和宿主反应模式方面显示出不同的影响[5]。近期，有学者提出了具有不同病理生理机制的多种表型，称为内型，它们可能对不同的治疗药物产生不同的反应[6-7]。除了上述基本措施外，正在进行的研究正在探索针对SA-AKI特定病理生理机制的治疗方法。ATP已被确定为AKI中具有促炎特性的“危险”分子[8]。在SA-AKI中，由于受损的肾细胞释放ATP，肾脏中的ATP水平升高。相反，在动物模型中，碱性磷酸酶（ALP）在脓毒症和SA-AKI中显示出抗炎作用[9]。ALP外源性给药在脓毒症模型中已显现出良好前景，这可能是因为其能够将革兰氏阴性菌的LPS去磷酸化，从而降低LPS的毒性[9-10]。在人体研究中，重组ALP（ilofotase alfa）显示出对SA-AKI的保护作用。一项纳入649例患者的3期临床试验——REVIVAL研究发现，截至第90天，ilofotase alfa改善了主要不良结局，尽管它并未显著提高生存率10]。随后对该研究中570例患者进行机器学习分析，确定了从ilofotase alfa治疗中获益最多的特定SA-AKI表型，尤其是具有更严重临床状况的表型2的患者[10]。Ilofotase alfa的肾保护作用归因于其能够将ATP代谢为腺苷，腺苷与腺苷受体（A2ARs）及其他潜在途径相互作用，提供了双重保护机制[8-10]。对重组ALP的进一步研究备受期待。TLR4/NF-κB通路抑制剂resatorvid
新证据表明，其他治疗药物可能改善SA-AKI，特别是在临床前模型中[11-15]。TLR4/NF-κB通路抑制剂resatorvid（TAK-242）在SA-AKI动物模型中已显示出疗效。TLR4/NF-κB通路在SA-AKI的发病机制中起着关键作用，动物研究表明，resatorvid能够改善线粒体功能、减少氧化应激并减轻炎症反应[11-13]。另一种有前景的药物是一种源自蜂毒的天然化合物蜂毒肽。已有研究证明，蜂毒肽通过核因子e2相关因子2/谷胱甘肽过氧化物酶4（NRF2/GPX4）途径抑制铁死亡。NRF2是一种调节抗氧化反应的转录因子，可增强GPX4的表达，而GPX4能在铁死亡过程中对抗脂质过氧化[14]。Dodson等证实，蜂毒肽可激活NRF2的易位，增加GPX4的表达，从而抑制铁死亡，缓解SA-AKI[15]。DLT是一种含有多种植物提取物的中药制剂，在小鼠SA-AKI模型中显示出抗炎作用。根据Yu等人的研究，DLT通过抑制在炎症反应中发挥作用的多聚（ADP-核糖）聚合酶-1/高迁移率族蛋白B1（PARP1/HMGB1）通路来改善SA-AKI[16-18]。在另一项临床前研究中，Li等人在大鼠SA-AKI模型中评估了醛糖还原酶抑制剂依帕司他。依帕司他因其在糖尿病肾病中的应用而闻名，其通过抑制蛋白激酶C（PKC）/NF-κB通路来减轻炎症，从而减少IL-6和TNF-α等细胞因子的表达，并减轻肾脏损伤[19]。鉴于依帕司他已被用于糖尿病患者，其在SA-AKI的人体试验中可能具有前景。序贯（脓毒症相关的）器官衰竭评估（SOFA）评分≥2可认为存在器官功能障碍。脓毒症应以器官功能障碍为核心，脓毒症休克是脓毒症的一个子集，存在非常严重的循环、细胞和代谢异常，死亡率显著增高。通过以下临床表现可以识别脓毒症休克：充分的液体复苏，仍需要采用血管加压药将平均动脉压（MAP）维持在≥65 mmHg；血清乳酸水平＞2 mmol/L。感染发生后，通过SOFA出现≥2分的急剧变化，来识别器官功能障碍，院内死亡率超过40%[20]。最新共识指出，SA-AKI是指AKI发生在脓毒症诊断后7天内，且同时符合Sepsis-3（感染+SOFA≥2分）的脓毒症标准和改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）的AKI标准，并将发生脓毒症后48小时内诊断的AKI定义为早期SA-AKI，而脓毒症后48小时至7天内出现的AKI归类为晚期SA-AKI。脓毒症诱导的AKI（Sepsis-induced AKI，SI-AKI）是SA-AKI的一个亚型，脓毒症是肾损伤的直接因素，不包括由脓毒症或脓毒症治疗造成的间接损伤。由于缺乏SA-AKI的标准化定义、脓毒症和AKI的标准化命名法实施不严格、临床环境和患者人群的多样性以及相关结果报告的不一致性，SA-AKI的流行病学数据差异很大，大约在25%～75%之间。SA-AKI相关的危险因素众多（见表1）。一项系统综述纳入47项SA-AKI观察性研究，结果显示，SA-AKI的危险因素有相当大的异质性，涵盖31种危险因素，且其与死亡率（包括ICU、住院、28天和90天死亡率）的相关性也高度异质性[21]。表1 . SA-AKI相关的危险因素
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SA-AKI是一种存在异质性的综合征，在整个脓毒症过程中，不同患者之间以及患者个体自身均存在多种发病机制，可引起各种不同程度的损伤（图1）。本共识提出了脓毒症随机对照试验设计中的战略转变，任何治疗方法都需要针对根据疾病内型或治疗反应亚型定义的患者亚组，以提高发现有效疗法的可能性。内型和亚型将提供一个更好地了解脓毒症直接或相关因素致病机制之间的相互作用平台。将机制特异性生物标志物与临床信息相结合，有助于识别SA-AKI的特定内型，从而预测治疗反应性、丰富临床试验人群[2]。![]()
图1. SA-AKI的发病机制
共识建议指出：①可应用一些验证过的生物学标志物（见表2）来补充KDIGO定义用于诊断SA-AKI；②将经验证可预测脓毒症患者发生AKI的指标与现有的临床信息联合应用；③选择一些功能性和应激性或损伤相关的生物学标志物进行临床评估，以识别和区分有一过性或持续性SA-AKI风险的脓毒症患者。这些生物学标志物还有助于评估SA-AKI患者的疾病严重度、持续时间、恢复过程以及非肾脏转归的发生风险；④使用一些脓毒症的生物学标志物来补充AKI功能性和小管损伤相关的生物学标志物，以预测早期或晚期SA-AKI的预后。表2 . AKI相关生物学标志物
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遗传、表观遗传变异及脓毒症期间耐药和耐受机制之间的相互作用是个体易感性的潜在关键因素。单核苷酸多态性与脓毒症的发展有关，但3项独立的系统评价提示脓毒症患者的特定基因变异与AKI风险之间没有存在明确联系。抵抗能力和耐受能力影响个体对SA-AKI的易感性。AKI后恢复的过程不仅受基因变异的影响，还受损伤严重程度、反复发作的损伤和潜在CKD的影响。需针对SA-AKI不同疾病内型或治疗反应亚型分别进行治疗。调节SA-AKI致病过程的干预措施包括：①地塞米松与脓毒症患者肾脏替代治疗需求减少相关；②接受抗炎重组碱性磷酸酶治疗的患者具有长期肾脏获益和较低的死亡率；③使用左西孟旦可以改善血液动力学和氧气输送，保护肾脏。共识建议，采用“拯救脓毒症运动指南（SSC）”所推荐的类似管理建议对SA-AKI患者的血流动力学进行管理；通过检测液体状态以及对于液体治疗的反应性来评估患者对液体管理的需求；对并发非肾脏器官功能障碍的SA-AKI患者进行每日和累积体液平衡监测[2]。在制定液体方案及确定尿量和肾功能监测频率时应考虑AKI的严重程度和进展速度。根据患者个体化的生化检查特征使用平衡溶液和0.9%的生理盐水进行复苏，同时应密切监测它们对生化结果的影响。白蛋白和碳酸氢盐可能对SA-AKI患者有益，但不推荐使用淀粉、明胶和葡聚糖。根据血流动力学评估结果、脓毒症分期和AKI严重程度，应用升压药、正性肌力药和利尿剂。将去甲肾上腺素作为脓毒症合并器官功能障碍的一线升压药。联合应用升压药和容量管理可能有净液体节省效应。给液体超负荷患者使用利尿剂。SA-AKI的血液动力学目标是平均动脉压（MAP）≥65 mmHg。治疗过程中，应评估容量状态和对补液的反应性，以防止水化不足或过度；应密切监测尿量，但难以指导SA-AKI患者的液体治疗。早期和晚期SA-AKI可能需要不同的治疗方案，早期应优先考虑血流动力学稳定，晚期需关注是否有液体超负荷。危重患者的液体超负荷与更高的死亡率相关。体外血液净化（EBP）技术可用于清除血液中的病原体、微生物毒素、炎症介质和有毒代谢物，还可用于溶质的补充。肾脏替代疗法（RRT）以扩散、对流和吸附的方式，通过溶质控制、去除毒素以及液体平衡来实现器官支持。在没有血液净化技术可用时，腹膜透析也可用于肾脏支持治疗。关于启动RRT的紧急指征，SA-AKI与其他类型的AKI没有区别。建议通过以下因素评估是否使用了最优化的体外治疗：及时和安全地启动治疗、治疗持续时间、适当的血管通路建立和维护、个体化的治疗剂量、安全有效的抗凝方案、药物（如抗生素或升压药）和营养物质的适当调整，以及液体清除的动态处方。在整个治疗过程中需对治疗反应的客观指标进行评估[2]。SA-AKI体外治疗模式见图2。![]()
图2. SA-AKI体外治疗模式
第28届ADQI共识建议是对SA-AKI基础与临床研究的全面系统总结和权威推荐。在治疗SA-AKI时，应严格遵循当前广泛公认的共识和指南。近年来，SA-AKI治疗领域已取得了显著的进展，然而，开发更具针对性和特异性的干预措施，对于有效且及时地应对SA-AKI治疗仍具有至关重要的意义。
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