FDA批准的伏环孢素（voclosporin）治疗狼疮性肾炎的长期安全性与有效性如何？
文摘
健康
2025-01-21 17:58
北京
摘要：伏环孢素（voclosporin）是一种新型钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI），已在美国及欧洲获批用于治疗成人活动性狼疮性肾炎（LN）。该研究旨在评估伏环孢素（voclosporin）在LN患者中相较于安慰剂的长期安全性、耐受性及有效性。AURORA 2研究延续了AURORA 1的试验设计，患者在完成AURORA 1试验一年治疗后继续接受双盲治疗两年。结果显示伏环孢素治疗3年耐受性良好，未出现新的安全问题，且能维持肾功能稳定，在降低尿蛋白肌酐比（UPCR）、提高完全肾脏缓解（CRR）和部分肾脏缓解（PRR）率等方面表现出显著优势，为LN治疗提供了有力的临床证据支持。LN在系统性红斑狼疮（SLE）患者中的发病率高达50%，显著增加了患者的死亡风险，相较于普通人群，LN患者死亡风险升高6~9倍，伴有肾脏损伤的SLE患者死亡风险更是升高14~26倍。因此，有效管理LN疾病进展、延缓终末期肾病的发生至关重要。蛋白尿作为慢性肾脏病的关键特征，与死亡率、心肌梗死及肾衰竭进展密切相关，减少蛋白尿是改善 LN患者长期预后的重要目标。目前的免疫调节治疗在实现早期蛋白尿降低方面面临挑战，LN 治疗指南推荐的目标蛋白尿水平为 < 0.5 - 0.7 g/24 小时，但在治疗第一年达到此目标较为困难。伏环孢素是一种新型CNI，已在美国及欧洲获批用于治疗成人活动性LN。它在脂质和葡萄糖代谢方面具有良好的特性，且药代动力学稳定，无需像其他CNI 那样进行治疗药物监测。前期AURORA 1研究表明，伏环孢素联合霉酚酸酯（MMF）和低剂量糖皮质激素在治疗LN时，相较于MMF和低剂量糖皮质激素单独使用，在实现完全肾脏缓解（CRR）方面具有临床优势，且安全性与其他治疗组相当，未出现新的安全问题。AURORA 2研究在此基础上展开，重点关注伏环孢素的长期安全性，进一步探究其在LN治疗中的长期效益与风险。AURORA 2 是一项Ⅲ期、国际多中心、双盲、24个月的延续性研究，纳入完成AURORA 1中12个月治疗且研究者认为需要继续接受免疫抑制治疗的患者。随机分配的双盲研究药物（伏环孢素或匹配安慰剂），并联合MMF和低剂量糖皮质激素，治疗持续 24 个月主要研究目的是评估伏环孢素的长期安全性和耐受性，通过不良事件（AE）、生化和血液学实验室评估进行安全性评价。疗效评估指标包括CRR、PRR等。AURORA 2研究纳入216例患者，其中伏环孢素组115例，对照组100例。治疗结束时，伏环孢素组101例、对照组85例完成研究。两组患者治疗前基线临床特征和人口统计学数据基本平衡。治疗前基线校正平均 eGFR 相似（伏环孢素组79.0 mL/min/1.73 m2，对照组78.7 mL/min/1.73 m2）。
1.不良事件总体情况：伏环孢素在3年治疗期间耐受性良好，未出现新的或意外的安全信号。AURORA 2研究期间，两组患者AE发生率相似（伏环孢素组86.2%，对照组80.0%），严重不良事件（SAE）发生率也相近（伏环孢素组18.1%，对照组 23.0%）。AE总体情况与AURORA 1第一年治疗相似，多数AE为轻度或中度。
2.感染情况：感染是最常见的AE类型（按SOC分类），两组感染率分别为69.8%（伏环孢素组）和72.0%（对照组），严重感染率较低（伏环孢素组12.9%，对照组17.0%）。其中，严重急性呼吸综合征冠状病毒 2（SARS-CoV-2）感染在伏环孢素组有7例，对照组有12例。
3.特定不良事件：伏环孢素组eGFR下降（研究者判断报告）发生率为10.3%，对照组为5.0%；高血压发生率分别为8.6%和7.0%。AURORA 2中这些AE发生率低于AURORA 1第一年。两组患者血压、sCr、葡萄糖等均水平保持在正常范围内。SLE疾病活动指数（SELENA-SLEDAI）评分、补体 3（C3）、补体 4（C4）和抗双链 DNA（anti-dsDNA）改善情况与 AURORA 1相似。两组治疗期间平均校正eGFR均在正常范围内且稳定，3年治疗期间组间无统计学差异。从 AURORA 1 治疗前基线至AURORA 2第36个月，伏环孢素组eGFR从79.0 mL/min/1.73 m2 变化至80.3 mL/min/1.73 m2，对照组从78.7 mL/min/1.73 m2变化至 78.7 mL/min/1.73 m2。AURORA 2中24个月期间的eGFR斜率，伏环孢素组为-0.2 mL/min/1.73 m2（95% CI -3.0~2.7），对照组为-5.4 mL/min/1.73 m2（95% CI -8.4~-2.3）（图1）。3年治疗期间，伏环孢素组 14 例（12.1%）、对照组 10 例（10%）患者出现校正 eGFR 较治疗前基线下降≥30%。![]()
1.尿蛋白肌酐比（UPCR）：AURORA 1第一年治疗中UPCR的降低在AURORA 2期间得以维持，伏环孢素组除第36个月外，各时间点UPCR较基线的降低幅度均显著大于对照组。随访时，伏环孢素组平均UPCR为0.78 mg/mg，对照组为1.47 mg/mg（图2）。达到UPCR较基线降低≥50%及UPCR≤0.5 mg/mg的患者比例在治疗期间持续增加并保持稳定。
2.CRR、PRR：伏环孢素治疗在几乎所有时间点的CRR和PRR均显著优于对照组。AURORA 2结束时（第36个月），伏环孢素组CRR为50.9%，对照组为39.0%（OR 1.74，95%CI：1.00~3.03）；PRR分别为74.1%和69.0%（OR 1.39，95%CI：0.75~2.58）。在末次观察结转分析中，伏环孢素组17例中有12例（70.6%）、对照组13例中有5例（38.5%）患者UPCR较基线降低≥50%。
3.良好肾脏结局和肾脏发作：伏环孢素组显著更多患者达到良好肾脏结局（66.4% vs. 54.0%，OR 0.56，95%CI：0.32~0.99），即UPCR≤0.7 mg/mg。AURORA 2研究结果证实了伏环孢素在LN患者中3年治疗的安全性和有效性。在安全性方面，伏环孢素耐受性良好，AE发生率和严重程度可接受。在有效性方面，持续降低的UPCR、增加的CRR和稳定的肾功能表明伏环孢素对LN患者具有积极的治疗效果，早期实现肾脏缓解与长期肾脏保护相关，该研究中伏环孢素组在 AURORA 1中较早实现CRR，且3年治疗期间肾功能稳定，而对照组eGFR 斜率略有下降，反映了LN的自然进展。
总体而言，AURORA 2研究为伏环孢素在 LN 治疗中的应用提供了有力的长期数据支持，结合AURORA 1研究结果，进一步确立了伏环孢素联合MMF和低剂量糖皮质激素在LN标准治疗中的积极效益-风险特征，为临床医生治疗LN患者提供了重要的参考依据，有望改善LN患者的长期预后。参考文献
Saxena A,etal. Arthritis & Rheumatology . 2024; 76(1): 59-67.
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