肥胖治疗药物：为代谢性心肾疾病治疗破局！
文摘
健康
2025-01-14 17:47
北京
钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂在阻止慢性肾脏病（CKD）、充血性心力衰竭、心血管疾病（CVD）和总体死亡率进展方面的益处已广泛获得认可。如今有证据表明，目前用于减重和降低血糖的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂在这些方面同样具有显著疗效。本文中，德克萨斯州肾脏和内分泌疾病研究所主任Lance Sloan博士分析并展望了肠促胰素模拟物在代谢性心肾疾病治疗中的前景。CREDENCE试验是首项在2型糖尿病患者中开展的SGLT2抑制剂心肾结局研究，主要是因为SGLT2抑制剂卡格列净已上市用于2型糖尿病患者的血糖控制，且先前的心血管结局试验已显示，其能如预期维持这些最典型代谢性肾脏病患者的肾功能。然而，所有肾脏疾病均包含代谢因素，即便其继发于自身免疫、感染、遗传或其他原因。因此，DAPA-CKD和EMPA-Kidney试验研究了其他类型的CKD，这些试验同样显示了SGLT2抑制剂在预防CKD进展或主要不良肾脏事件（MARE）方面的益处，但残余风险依然存在。
SGLT2抑制剂通过SGLT2共转运体直接作用于肾脏，从而直接改善肾脏的能量代谢和功能。这些药物通过改善心肾血流动力学和减少纤维化，间接作用于心脏。这些药物并没有解决代谢功能障碍的根本原因，而在我们的社会中，这一根本原因是不健康的饮食和缺乏运动导致的肥胖，更具体地说，是内脏胰岛素抵抗性肥胖综合征，它导致的心肾疾病死亡人数比任何传染性病毒导致的都要多。这种综合征表明，我们的器官内及其周围脂肪过多，导致促进全身炎症、胰岛素抵抗、糖尿病、高血压、血脂异常、肾脏功能障碍和纤维化的趋化因子、细胞因子和激素增加，最终导致心肾功能障碍和死亡。体重指数（BMI）并不是衡量内脏脂肪的良好指标；腰围是更好的指标，但即便如此，它也不完美。每个人可能都有一个内脏脂肪阈值，而其是由基因决定的。肠促胰素模拟物——GLP-1受体激动剂和GLP-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体激动剂（GIP）——是首类通过治疗导致代谢综合征的内脏胰岛素抵抗性肥胖综合征，从而解决代谢综合征根本问题的药物。这可能是它们的主要作用，但GLP-1受体遍布全身（包括肾脏和心脏），与提高营养素储存效率有关。在肾脏中，GLP-1受体作用于肾素产生细胞，减少肾素产生，从而降低血管紧张素2、近端钠转运、肾小球内压和白蛋白尿。这改善了肾脏能量代谢，减少了营养素在尿液的流失。这些药物还通过增加葡萄糖依赖的胰岛素合成和分泌，以及减少胰高血糖素产生、食欲和胃肠道动力，来改善营养素储存。它们还可能通过减少炎症和内皮素的方式，直接和间接改善内皮功能。其主要不良反应为胃肠道反应，主要是恶心和呕吐，偶尔可能导致脱水。这些药物不会像SGLT2抑制剂那样偶尔引起糖尿病酮症酸中毒，因为它们能在降低体脂的同时会提高胰岛素水平。最初的肠促胰素模拟物是基于外泌肽的GLP-1类药物，人们期望它们能比二肽基肽酶-IV抑制剂具有更好的降血糖效果，并且能促进体重减轻。更强效、作用时间更长的合成类似物肠促胰素模拟物的开发（特别是司美格鲁肽和替尔泊肽），不仅使大多数人血糖降幅更多，而且体重减轻更多。这当然导致了内脏脂肪的减少，并改善了BMI为27 kg/m2或以上的2型糖尿病患者和非糖尿病患者的心血管（CV）结局。FLOW试验是首项使用肠促胰素模拟物司美格鲁肽作为主要干预措施的主要肾脏试验。与CREDENCE试验一样，FLOW试验也是在2型糖尿病成人患者中进行的。受试者的估算肾小球滤过率（eGFR）为25~75 ml/（min·1.73 m2），尿白蛋白/肌酐比值（ACR）为100 mg/g至5000 mg/g，处于疾病进展的高风险状态。他们正在接受最大耐受剂量的肾素-血管紧张素系统抑制剂治疗。排除标准与之前提到的试验相似。该试验没有设置BMI排除标准。受试者被随机分配至每周1 mg的安慰剂组或司美格鲁肽组。主要结局是MARE。次要结局包括eGFR斜率、主要不良心血管事件（MACE）和全因死亡。共3533例参与者被随机分配。人口统计学特征与其他提及的试验相似。平均BMI为32 kg/m2，11.6%的参与者BMI<25 kg/m2。平均eGFR为47 ml/（min·1.73 m2），约2/3为CKD 3期，2/3有大量白蛋白尿，1/3有微量白蛋白尿。平均HbA1c为7.8%，22%有心肌梗死或脑血管意外病史，20%有充血性心力衰竭。司美格鲁肽组的停药率（12.6%）略高于安慰剂组（11.3%），主要原因是胃肠道不良事件。总体而言，患者对试验方案的依从性良好。当达到显著统计分析所需事件数量（共741例事件）时，试验终止。平均随访时间为3.4年，长于SGLT2抑制剂试验的随访时间。主要结局（MARE）的相对风险比为24%（P=0.0003），校正后的RR为1.7/100患者年。在慢性斜率方面，从第12周开始，eGFR有0.94 ml/（min·1.73 m2）的显著差异，司美格鲁肽优于安慰剂。基于胱抑素C方程，eGFR从基线至第104周的平均变化为3.39 ml/（min·1.73 m2），司美格鲁肽组的结果较好。司美格鲁肽组MACE风险降低18%，心血管死亡风险降低29%，全因死亡风险降低20%，所有结果均具有统计学意义。与安慰剂相比，司美格鲁肽组的ACR降低幅度更大，为38%。司美格鲁肽组平均体重减轻更多，为4.1公斤，HbA1c平均降低幅度更大，为0.81个百分点。司美格鲁肽组报告严重不良事件的参与者比例低于安慰剂组（49.6% vs. 53.8%），最常见的是胃肠道反应，如前文所述。司美格鲁肽组的主要不良肢体事件较少见。根据机制预测和心血管结局试验所示，FLOW试验证明，一种能减轻体重和内脏脂肪（2型糖尿病和心肾疾病发展的主要风险因素之一）的药物，可减少eGFR≥25 ml/（min·1.73 m2）的患者的心肾疾病进展和死亡率。然而，FLOW试验并不是专门设计用于研究这一关联的。如前所述，BMI与内脏脂肪大致相关，但对其并不敏感或特异。当然，将主要结局与BMI高于35 kg/m2和低于35 kg/m2的人群进行比较，并不能排除其与内脏脂肪相关。导致体重和HbA1c降低幅度更大的肠促胰素激动剂似乎也具有更大的心肾益处。在2型糖尿病和CKD患者中使用司美格鲁肽仍存在一些担忧。首先，由于其胃肠道效应，并非所有人都能耐受这些药物。其次，成本对某些患者而言难以承受。最后，也是最重要的一点是，我们不知道BMI低于25 kg/m2或伴有显著肌少症的患者，在体重减轻和肌肉量减少的情况下，使用这些药物是否安全有益。此外，若能明确更高剂量（≥2 mg）的司美格鲁肽能否安全地提供更大益处，将十分有益。其他有待回答的问题包括：司美格鲁肽在非糖尿病的CKD患者中是否提供相似益处？SELECT试验似乎表明其确实如此，但遗憾的是，该试验未测量基于胱抑素C的eGFR，以区分由肌肉量变化引起的eGFR变化，且其并非一项CKD试验。最后，我们需要确定SGLT2抑制剂和非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂的联合疗法是否有益。最近的一项荟萃分析显示，这种联合疗法在无心肾疾病事件生存率方面具有显著益处。部分问题可能会通过更强效的肠促胰素激动剂（如替尔泊肽或retatrutide）得到部分答案。目前学者们正在使用这些药物进行心肾研究。关键在于减少内脏脂肪的同时保持肌肉量。同时，也有令人兴奋的CKD研究正在使用新型药物进行，如醛固酮合酶抑制剂、白细胞介素-6拮抗剂（ziltivekimab）以及内皮素受体拮抗剂。从FLOW试验中需要考虑的一个重要问题是，如果我们能在2型糖尿病患者早期，在他们尚未出现CKD甚至糖尿病之前，仅处于肥胖状态时就进行治疗，那么我们能否预防内脏胰岛素抵抗性肥胖综合征和代谢性心肾疾病的发展？替尔泊肽已显示出在预防或延缓糖尿病方面的作用。未来在显著减少CKD最常见原因——代谢性心肾疾病——以及治疗其他类型肾脏疾病方面，前景光明！
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