见微知危,直击本质:非奈利酮赋能T2DM相关CKD早期管理

文摘   2025-01-17 18:29   北京  

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编者按:随着人们对2型糖尿病(T2DM)发病机制的认识日益加深及创新治疗手段不断涌现,T2DM管理目标已从单纯降糖逐步向并发症全程管理升级。早筛查、早诊断、早治疗以全面减少心肾事件发生,提高患者生活质量,是降低全社会糖尿病疾病负担、实现“健康中国”目标的重要途径。用于治疗T2DM相关慢性肾脏病(CKD)的创新药——非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂(ns-MRA)非奈利酮成功续约新版国家医保目录,充分保障了药物可及性和可负担性,为实现T2DM相关CKD早期管理目标奠定了坚实基础。





一、疾病之殇:T2DM合并微量白蛋白尿危害无穷,需引起高度重视



李延兵教授


中山大学附属第一医院


T2DM常常合并高血压、脂代谢紊乱、肥胖、CKD等多种慢性疾病,进而影响患者预期寿命。相较于单纯伴收缩压升高的患者,单纯伴微量白蛋白尿的患者面临更高的全因死亡风险。

对此,中山大学附属第一医院李延兵教授指出:“我国内分泌科T2DM相关CKD患者中超八成处于肾病早期,其中73%伴微量白蛋白尿,但受到CKD诊断检测方法及检测阈值设置的限制,靶器官损伤无法被及时发现或治疗[1]CKD确诊时,肾单位损伤已超过50%,实质性靶器官损伤早于尿白蛋白肌酐比值(UACR)30 mg/g的诊断标准[2]。T2DM患者一旦出现微量白蛋白尿,风险会显著升高,死亡风险是普通人的3.3倍[3]。”

T2DM一旦合并微量白蛋白尿,如同打开潘多拉魔盒,提示患者已走上心肾并发症乃至死亡的快车道,需要及时干预,踩下刹车,阻止疾病进展!

二、聚焦本质:早期多机制联合干预,亟需补齐管理短板



薛耀明教授


南方医科大学南方医院


当前研究表明,T2DM患者在诸如高血糖、肥胖、胰岛素抵抗及高血压等多重病理生理异常状态下,会过度活化盐皮质激素受体(MR)途径,而其一旦启动,会促进炎症反应和纤维化进程,此进程会伴随T2DM患者始终。

对此,南方医科大学南方医院薛耀明教授指出:“近年来研究发现,T2DM患者除存在代谢异常、血流动力学异常外,MR过度活化介导的炎症纤维化是心肾损伤的关键驱动因素[4,5]。治疗T2DM相关CKD时,我们建议患者在坚持良好生活方式、保持血糖控制达标、稳定血流动力学的同时,关注炎症及纤维化造成的心肾损伤,积极进行早期干预,补齐疾病管理短板(图1)。”


图1. 抗炎抗纤维化治疗已成为T2DM相关CKD管理短板,亟待解决


然而,理想丰满,现实骨感。过去尽管人们已意识到应该在T2DM相关CKD早期(微量白蛋白尿阶段)采取如强化降糖、降压、降脂等综合干预措施,但仍存在较高的心血管(CV)与CKD疾病进展风险[6]。在治疗手段不断丰富的当下,多项研究结果显示,即使在T2DM相关CKD早期启动心肾保护措施,如肾素-血管紧张素系统抑制剂(RASi)联合钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)或RASi联合胰高糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)后,心肾疾病进展风险依然较高[7-11]

因此,应尽早启动阻断MR过度活化的路径,精准抗炎、抗纤维化,最大化患者心肾获益。

三、全新高选择性ns-MRA非奈利酮直击炎症纤维化本质


自上世纪人们发现以醛固酮为代表的MR途径以来,历经几十年探索,MR在炎症纤维化方面的作用机制得到明确阐述。MR主要分布在心血管系统及肾脏中,与其生理性配体醛固酮相结合后形成醛固酮-MR复合物,对心肌纤维化、氧化应激及心肾血管硬化的发生发展产生影响,而有效拮抗MR路径,则有助于抗炎抗纤维化[12,13]

非奈利酮的研发是基于二氢吡啶结构进行修饰优化,相比传统甾体类MRA(螺内酯和依普利酮),其为立体大块状分子结构,靶点选择性更强,结合更稳定;在心肾1:1均衡分布,发挥双靶器官调节作用,抗炎和抗纤维化效应更强;安全性优势突出,高血钾和性激素相关不良反应风险更低。最新FIGARO-BM研究在人体证实,非奈利酮可改善多种炎症和纤维化通路的生物标志物[14]。基础研究显示,非奈利酮可通过拮抗MR和类视黄醇X受体α(RXRα)的协同作用,从而延缓糖尿病肾病进展[15]

四、证据充分,指南推荐,国家医保续约助力T2DM相关CKD全程管理省心省力



陈宏教授


南方医科大学珠江医院


非奈利酮明确的心肾获益和安全性在大型随机对照试验(RCT)和真实世界研究(RWS)中获得不断验证。

FIDELITY研究是全球T2DM相关CKD领域迄今规模最大、涵盖人群最广的Ⅲ期临床研究,汇总了非奈利酮两项Ⅲ期临床研究FIDELIO和FIGARO的数据,共纳入全球13 000余例轻至重度T2DM相关CKD患者,结果显示[16]

经过充分控糖、降压治疗的患者(31%伴有微量白蛋白尿)应用非奈利酮,可显著降低心血管复合终点风险达14%(P=0.0018),降低肾脏复合终点达23%(P=0.0002);


持续降低患者UACR,4个月时降幅高达32%;


在UACR 30~300 mg/g患者中,非奈利酮显著降低UACR达33%,且显著降低白蛋白尿由微量进展至大量的风险达41%(图2)[17]


图2. 在UACR 30~300 mg/g患者中,非奈利酮显著降低UACR及白蛋白尿由微量进展至大量的风险


基于FIDELITY研究的最新事后分析显示,尽早启用非奈利酮降低UACR是其心肾获益的显著驱动因素[18]。在最新一项基于15 948例T2DM相关CKD成人患者(微量白蛋白尿患者占比58.6%)的RWS中,使用非奈利酮可使UACR较基线显著降低39%,且在随访12个月内保持(降幅在41%)[19]

基于这些充分而坚实的证据,多项国内外指南均强级别推荐非奈利酮用于T2DM相关CKD治疗,刚刚发表的《中国糖尿病防治指南(2024版)》在第十四章第一节“糖尿病肾脏病作出推荐“对于UACR>30 mg/g且eGFR≥25 ml·min-1·(1.73 m2-1的T2DM合并CKD患者,在足量ACEI或ARB类药物基础上使用非奈利酮能显著降低肾脏复合终点事件及心血管病风险。推荐在UACR>30 mg/g且eGFR≥25 ml·min-1·(1.73 m2-1及血钾≤5.0 mmol/L的T2DM合并CKD患者中使用非奈利酮(A级)。[20]

对此,南方医科大学珠江医院陈宏教授评述道:“非奈利酮既往在T2DM合并CKD治疗中积累了大量高水平循证医学证据,此次《中国糖尿病防治指南(2024版)》的推荐建议正是在对这些证据进行审慎考虑后作出的,T2DM合并CKD治疗将补齐直接抗炎抗纤维化的短板,广大患者必将从中获益,生命质量得到大幅提高。”

五、结语


T2DM合并CKD伴微量白蛋白尿阶段,通常被认为处于疾病早期。但大量证据显示,T2DM患者一旦合并微量白蛋白尿,即已存在心肾损伤,需要及时干预。非奈利酮直击炎症纤维化本质,在新版指南推荐和国家医保成功续约的双重利好加持下,将不断造福广大T2DM患者,护佑心肾健康。


参考文献

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19.Kovesdy C, et al. ERA 2024; poster (abstract 2022).
20.中华医学会糖尿病学分会. 中国糖尿病防治指南(2024版). 中华糖尿病杂志. 2024, 网络预发表. DOI:10.3760/cma.j.cn115791-20241203-00705.




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(来源:《国际糖尿病》编辑部)

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