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糖尿病肾脏病（DKD）作为终末期肾病（ESRD）的首要病因，严重影响患者的生存质量，给全球带来沉重负担。聚焦2024年糖尿病肾脏病领域临床研究，精彩纷呈。本文中，天津医科大学朱宪彝纪念医院陈莉明教授盘点和梳理了2024年度JCR 1区发表的相关临床研究，以飨读者。
SGLT2/1双重抑制剂相关研究
01
索格列净与T2DM合并CKD患者肾脏结局、肾功能和白蛋白尿：SCORED研究的二次分析
发表刊物Clin J Am Soc Nephol
图1. 肾脏复合终点累积发生率
GLP-1RA相关研究
02
司美格鲁肽对T2DM患者CKD的影响：FLOW研究
T2DM合并CKD患者发生肾衰竭、心血管事件和死亡的风险很高，FLOW研究旨在评价胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）司美格鲁肽1.0 mg每周一次皮下注射治疗在T2DM合并CKD患者中预防肾衰竭、肾功能严重受损以及肾性死亡或心血管死亡的疗效和安全性。本研究将T2DM合并CKD患者[eGFR 50~75 ml/min/1.73m2和尿白蛋白肌酐比值（UACR）>300~<5000 mg/g，或eGFR 25~<50 ml/min/1.73m2和UACR>100~<5000 mg/g]以1:1比例随机分配接受每周一次1.0 mg司美格鲁肽或安慰剂治疗。主要终点为首发肾脏复合事件（eGFR自基线持续降低≥50%、持续性eGFR<15 ml/min/1.73m2、起始长期肾脏替代治疗、肾脏相关或心血管原因死亡）。
3533例受试者中，中位随访3.4年。与安慰剂组相比，司美格鲁肽组的主要终点事件风险降低24%（HR 0.76，95%CI：0.66~0.88，P=0.0003），主要终点的肾脏特异性复合终点（HR 0.79，95%CI：0.66~0.94）和心血管原因死亡（HR 0.71，95%CI：0.56~0.89）的结果相似。司美格鲁肽组eGFR年均下降斜率较慢，为1.16 ml/min/1.73m2（P<0.001），主要心血管事件风险降低18%（HR 0.82，95%CI：0.68~0.98，P=0.029），全因死亡风险降低20%（HR 0.80，95%CI：0.67~0.95，P=0.01）。司美格鲁肽组报告严重不良事件的受试者比例低于安慰剂组（49.6% vs. 53.8%）。FLOW研究证实，司美格鲁肽治疗可降低T2DM合并CKD患者出现临床重要肾脏终点、主要心血管事件和全因死亡的风险。
图2. 首发主要肾脏事件和首发肾脏特异性复合事件发生率
03
司美格鲁肽对T2DM患者DKD一级预防的影响：SUSTAIN 6随机对照试验的事后分析
众所周知，识别DKD高危人群并及时干预是预防DKD的关键。本研究采用已开发的DKD风险分类模型，评估司美格鲁肽或安慰剂对DKD一级预防的效果。受试者为SUSTAIN 6研究中基线无DKD的T2DM患者，接受0.5 mg或1.0 mg司美格鲁肽或安慰剂治疗，根据基线DKD风险进行分组，风险计算采用一个已验证的模型，主要事后分析结局是司美格鲁肽或安慰剂对发生DKD（UACR≥30 mg/g和/或eGFR<60 ml/min/1.73m²）患者比例的影响，其他事后分析结局包括随时间变化的DKD风险评分、UACR和eGFR的变化。
结果显示，1139例受试者中，28.7%发展为DKD；更多的DKD高危受试者（952/1139）发展为DKD。与安慰剂相比，司美格鲁肽显著降低总体（OR 0.56，95%CI：0.42~0.74，P<0.0001）和DKD高危人群中发生DKD的风险（OR 0.51，95%CI：0.38~0.69，P<0.0001），显著延缓DKD进展，司美格鲁肽的有益作用主要由UACR变化驱动。本研究表明，司美格鲁肽可能对T2DM患者DKD的一级预防有益。
图3. 治疗结束时，总体研究人群中DKD风险评分随时间的变化
GLP-1R/GCGR双重激动剂相关研究
04
GLP-1/GCG双受体激动剂对DKD患者肾脏结局的影响：一项2b期随机对照临床试验
Cotadutide是胰高糖素样肽-1受体（GLP-1R）和胰高糖素受体（GCGR）双重激动剂，可改善T2DM合并CKD患者的肾功能。在这项为期26周的2b期研究中，T2DM合并CKD患者（eGFR>20~<90 ml/min/1.73m2，UACR>50 mg/g）按照1:1:1:1:1比例随机分配至标准治疗加皮下注射Cotadutide分别100 μg、300 μg或600 μg，或安慰剂每日（双盲），或司美格鲁肽1 mg，每周一次（开放标签）。主要终点是UACR从基线到第14周结束的绝对变化以及与安慰剂相比的百分比变化。248例随机分组的T2DM患者平均年龄为67.1岁，平均eGFR为55.3 ml/min/1.73m2，UACR为205.5 mg/g，46.8%的患者同时接受SGLT2抑制剂治疗。从基线到第14周结束时，Cotadutide呈剂量依赖性地降低UACR，300 μg组（-43.9%，95%CI：-54.7 ~ -30.6）和600 μg组（-49.9%，95%CI：-59.3 ~ -38.4）的UACR下降相较安慰剂组的差异达到显著性；且效果持续至第26周。Cotadutide 600 μg组的安全性和耐受性与司美格鲁肽组相当。本研究表明，在T2DM合并CKD患者中，Cotadutide可显著降低UACR，具有可接受的耐受性。
图4. 双受体激动剂Cotadutide治疗后UACR的改变
联合用药相关研究
05
SGLT2i和GLP-1RA联合治疗对T2DM患者eGFR下降的影响：RECAP研究事后分析
在RECAP研究事后分析中，共纳入643例T2DM患者（GLP-1RA先导组，n=331；SGLT2i先导组，n=312），观察两组患者每年eGFR下降的差异。SGLT2i先导组中，联合GLP-1RA后，每年eGFR下降显著减少（先前：-3.5±9.4 ml/min/1.73m2/年，之后：-0.4±6.3 ml/min/1.73m2/年，P<0.001）；而GLP-1RA先导组，在开始SGLT2i后，eGFR下降趋势减缓，但未达统计学显著差异（先前：-2.0±10.9 ml/min/1.73m2/年，之后：-1.8±5.4 ml/min/1.73m2/年，P=0.83）。SGLT2i治疗患者加入GLP-1RA后，能够观察到每年eGFR下降减缓，由此可见SGLT2i和GLP-1RA联合治疗的肾脏益处，如每年eGFR下降，可能受到先前药物的影响。
图5. SGLT2i先导组和GLP-1RA先导组联合治疗前后eGFR的变化
06
SGLT2i、GLP-1RA和ns-MRA联合治疗T2DM合并蛋白尿患者的终生心血管、肾脏和生存获益
SGLT2i、GLP-1RA以及非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（ns-MRA）非奈利酮均能单独减少T2DM合并蛋白尿患者的心血管、肾脏和死亡终点。然而，这些药物联合治疗的终生益处尚不清楚。
本研究利用2项SGLT2i试验（CANVAS和CREDENCE）、2项ns-MRA试验（FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD）以及8项GLP-1RA试验数据，以评估与常规治疗（肾素-血管紧张素系统阻断和传统风险因素控制）相比，三药联合治疗对心血管、肾脏和死亡结局的相对影响。作者采用精算方法，通过将估算的联合治疗效果应用于CANVAS和CREDENCE中接受常规治疗的受试者，在蛋白尿至少中度增加（UACR≥30 mg/g）的T2DM患者中评估联合SGLT2i、GLP-1RA和ns-MRA治疗的绝对风险降低。
与传统治疗相比，SGLT2i、GLP-1RA和ns-MRA联合治疗的主要心血管不良事件（MACE，非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心血管死亡）风险降低35%（HR 0.65，95%CI：0.55~0.76），相应的3年内估计绝对风险降低为4.4%（95%CI：3.0~5.7），需要治疗人数为23例（95%CI：18~33）。对于开始联合治疗的50岁患者，估计MACE无事件生存期为21.1年，而传统治疗组为17.9年（增加3.2年，95%CI：2.1~4.3）。预计的无心力衰竭住院（3.2年，95%CI：2.4~4.0）、无CKD进展（5.5年，95%CI：4.0~6.7）、无心血管死亡（2.2年，95%CI：1.2~3.0）和无全因死亡（2.4年，95%CI：1.4~3.4）的生存期均增加。因此，在蛋白尿至少中度增加的T2DM患者中，SGLT2i、GLP-1RA和ns-MRA联合治疗可能在无心肾事件生存期以及总体生存期方面带来益处。
图6. 三药联合组与常规治疗组的无肾脏事件生存率
07
在FLOW试验中，司美格鲁肽联合或不联合SGLT2i对T2DM合并CKD受试者的影响
将FLOW试验中纳入的T2DM合并CKD患者根据基线SGLT2i使用情况（使用组n=550，未使用组n=2983）进行分层，并随机分至司美格鲁肽组或安慰剂组。主要终点为肾衰竭、eGFR降低≥50%、肾脏死亡或心血管死亡的复合终点。与安慰剂组相比，所有接受司美格鲁肽治疗的受试者主要终点风险降低24%（95%CI：34%~12%）。在基线使用SGLT2i的受试者中，司美格鲁肽组与安慰剂组的主要终点事件发生比例分别为41/277和38/273（HR 1.07，95%CI：0.69~1.67，P=0.755）；在基线未使用SGLT2i的受试者中，司美格鲁肽组与安慰剂组的主要终点发生比例分别为290/1490和372/1493（HR 0.73，95%CI：0.63~0.85，P<0.001；P交互作用=0.109）。在SGLT2i亚组和无SGLT2i亚组中，司美格鲁肽对总体eGFR斜率（ml/min/1.73m2/年）的治疗差异分别为0.75（95%CI：-0.01~1.5）和1.25（95%CI：0.91~1.58）（P交互作用=0.237）。可见，司美格鲁肽在减少肾脏终点方面的获益在基线使用或未使用SGLT2i的受试者中一致。
图7. 司美格鲁肽联合与不联合SGLT2i对T2DM合并CKD患者的影响
中药相关研究
08
T2DM合并CKD患者加用黄芪治疗：一项多中心、评估员盲法、随机对照试验
本研究为随机、评估者盲法、标准护理对照、多中心临床试验，旨在评价黄芪对大量蛋白尿的T2DM合并CKD患者肾功能下降的有效性。研究从香港7个公立门诊诊所和社区纳入118例eGFR 30~90 ml/min/1.73m2和UACR 300~5000 mg/g的患者，将其随机分至加用口服黄芪颗粒（相当于15 g/d生药）或继续标准治疗48周。主要终点是意向治疗人群的eGFR变化斜率和UACR。黄芪组的eGFR下降斜率估计差异为4.6 ml/min/1.73m2/年（95%CI：1.5~7.6，P=0.003），下降速度更慢。对于UACR，估计的组间变化斜率差异不显著（1.14，95%CI：0.85~1.52，P=0.392）。31例黄芪治疗患者和41例标准治疗患者发生不良事件。黄芪治疗组患者第48周末收缩压降低7.9 mmHg（95%CI：-12.9 ~ -2.8，P=0.003）。这提示，T2DM合并CKD患者加用黄芪治疗，在标准治疗的基础上能够进一步稳定肾功能。
图8. 加用黄芪组和标准治疗组的eGFR和UACR改变
参考文献
1. Sridhar VS, et al. Sotagliflozin and Kidney Outcomes, Kidney Function, and Albuminuria in Type 2 Diabetes and CKD: A Secondary Analysis of the SCORED Trial. Clin J Am Soc Nephrol. 2024；19(5): 557-564. DOI: 10.2215/cjn.0000000000000414.
2. Perkovic V, et al. Effects of Semaglutide on Chronic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2024; 391(2): 109-121. DOI: 10.1056/NEJMoa2403347.
3. Wang J, et al. Effect of semaglutide on primary prevention of diabetic kidney disease in people with type 2 diabetes: A post hoc analysis of the SUSTAIN 6 randomized controlled trial. Diabetes Obes Metab. 2024; 26(11): 5157-5166. DOI: 10.1111/dom.15860.
4. Selvarajah V, et al. A randomized phase 2b trial examined the effects of the glucagon-like peptide-1 and glucagon receptor agonist cotadutide on kidney outcomes in patients with diabetic kidney disease. Kidney Int. 2024; 106(6): 1170-1180. DOI: 10.1016/j.kint.2024.08.023.
5. Muta Y, et al. Influence of the combination of SGLT2 inhibitors and GLP-1 receptor agonists on eGFR decline in type 2 diabetes: post-hoc analysis of RECAP study. Front Pharmacol. 2024; 15: 1358573. DOI: 10.3389/fphar.2024.1358573.
6. Neuen BL, et al. Estimated Lifetime Cardiovascular, Kidney, and Mortality Benefits of Combination Treatment With SGLT2 Inhibitors, GLP-1 Receptor Agonists, and Nonsteroidal MRA Compared With Conventional Care in Patients With Type 2 Diabetes and Albuminuria. Circulation. 2024; 149(6): 450-462. DOI: 10.1161/circulationaha.123.067584.
7. Mann JFE, et al. Effects of semaglutide with and without concomitant SGLT2 inhibitor use in participants with type 2 diabetes and chronic kidney disease in the FLOW trial. Nat Med. 2024; 30(10): 2849-2856. DOI: 10.1038/s41591-024-03133-0.
8. Chan KW, et al. Add-on astragalus in type 2 diabetes and chronic kidney disease: A multi-center, assessor-blind, randomized controlled trial. Phytomedicine. 2024; 130: 155457. DOI: 10.1016/j.phymed.2024.155457.
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（来源：《国际糖尿病》编辑部）
