病例分享丨局灶节段肾小球硬化症患者合并乙肝，让医师用药“投鼠忌器”，如何破束手无策的“局”？
文摘
健康
2025-01-24 17:31
山西
在乙型肝炎病毒感染所致的肝外病变中，肾脏是最常见的受累器官。我国1989年将其命名为乙型肝炎病毒相关性肾小球肾炎，简称乙型肝炎肾炎。其病理类型呈多样化表现，以膜性肾病为主，但局灶节段性肾小球硬化报道极少。现病史：患者男性，36岁，因“双下肢水肿1周”入院。患者1周前无明显诱因下出现双下肢水肿，尿量较前略减少，无肉眼血尿，无发热，无头晕、头痛，无胸闷、胸痛，无心悸、气促，无咳嗽、咳痰，无腹痛、腹胀，无恶心、呕吐，无腹泻、便秘，无关节痛，无皮疹，无光过敏等其他不适。查尿系列蛋白示“尿免疫球蛋白G 26.87 mg/L，尿转铁蛋白56.76 mg/L，尿微量白蛋白68.16 mg/L，β2-微球蛋白821μg/L，尿N-乙酰氨基-B-D-葡萄糖苷酶71.2 U/L，α1微球蛋白156.32 mg/L，尿白蛋白肌酐比值34.22 mg/g”；查尿常规示：隐血++，蛋白质+++，pH 7，红细胞（镜检）4~5个/HP，白细胞（镜检）0个/HP，异形红细胞-；查肾功能、电解质示：钾4.4 mmol/L，钠137 mmol/L，氯106 mmol/L，尿素6.3 mmol/L，肌酐72 μmol/L，尿酸352 μmol/L，肾小球滤过率112.98 ml/（min·1.73m2）；查CRP、血常规示正常范围，查肝功能示：肝酶及胆红素正常，总蛋白47 g/L，白蛋白20 g/L。既往史：否认高血压、糖尿病、心脏病、慢性支气管炎等慢性病史；有乙肝大三阳病史20年，长期口服恩替卡韦抗病毒治疗5年余。否认结核等其他传染病史，否认手术史。个人史：出生于原籍，无疫水疫区接触史。患者有吸烟史，半包1天x16年，无饮酒史。体格检查：T 36.6℃，P 70 次/分，R 18次/分，BP 120/80 mmHg。神清，气平，两肺呼吸音粗，两肺未及干湿啰音，腹软，无压痛及反跳痛，肾区叩痛（-），双下肢压陷性水肿（++）。血生化：肌酐59μmol/L，总蛋白33 g/L，白蛋白12 g/L，总胆固醇12.47 mmol/L，甘油三酯2.33 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇7.89 mmol/L，总胆红素5μmol/L，直接胆红素0.7μmol/L，丙氨酸氨基转移酶17 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶21 U/L。尿蛋白定量：24 h尿量1.2 L，24 h尿蛋白定量11.68 g/24h。传染病：乙肝两对半：乙型肝炎病毒表面抗原（+），抗乙型肝炎病毒表面抗体（-），乙型肝炎病毒e抗原（+），抗乙型肝炎病毒e抗体（-），抗乙型肝炎病毒核心抗体（+），提示乙肝大三阳，HBV DNA（高敏）<100U/ml。其他：甲状腺功能、肿瘤标志物、免疫固定电泳、自身抗体、补体均正常范围。腹部超声：肝脏未见明显异常，胆囊未见明显异常，胰腺未见明显异常，脾脏未见明显异常，双侧肾脏未见明显异常，双侧输尿管未见明显异常，前列腺饱满，腹腔积液。胸部CT：右肺中叶、下叶少许纤维灶。右侧少许胸腔积液。
因患者肾病综合征合并乙肝病毒感染，邀请多学科协助诊治。（1）肝病科会诊建议：患者明确诊断慢性乙型病毒性肝炎、乙肝大三阳，长期使用恩替卡韦抗病毒治疗，目前肝功能、HBV-DNA及影像学检查未见明显异常，若使用免疫抑制治疗，建议定期监测HBV-DNA、肝纤维化、肝功能指标、腹部彩超等。（2）我科科内讨论：患者慢性乙型病毒性肝炎、乙肝大三阳，长期抗病毒治疗，突发大量蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症、双下肢水肿，因此肾病综合征诊断明确，但需排除继发性可能，如乙肝相关性肾炎，故有行肾穿刺活检术的强烈指征，通过病理明确诊断，指导治疗，判断预后。
（1）肾穿刺活检：免疫荧光示IgM（+）、C1q（+），IgG、IgA、C3、C4、κ、λ均（-）。光镜（图1）示18个小球，3个硬化，其余小球基本正常，少数节段有系膜细胞及基质轻度增生，个别节段与球囊壁粘连，未见明显节段性硬化灶，肾小管上皮细胞少量肿胀变性、脱落坏死，较多小管再生，间质少量单个核炎症细胞（以淋巴细胞为主）散在浸润，肾血管结构完整未见明显损伤。特殊染色未见异常。![]()
（2）免疫组化：HBS及HBC均未见免疫复合物沉积。（3）电镜检查（图2）：示肾小球足细胞足突广泛融合伴多量微绒毛形成，上皮下、内皮下和系膜区未见电子致密物沉积，系膜区未见明显基质增多。病理诊断为局灶节段性肾小球硬化症。![]()
最后诊断：肾病综合征（局灶节段性肾小球硬化症FSCS）；慢性乙型病毒性肝炎、乙肝大三阳。排除相关禁忌，予以泼尼松片24 mg [0.5 mg/（kg·d）]口服+环磷酰胺0.8 g冲击治疗，第二次冲击时患者出现泌尿道感染，大量蛋白尿、低蛋白血症及双下肢水肿的情况加重，在抗生素保护下使用甲强龙每天40 mg静脉滴注+环磷酰胺0.4 g每2周一次冲击，过程中患者低蛋白血症未见缓解，并出现重度水肿，尿量减少至400~500 ml/d，肌酐升至99μmol/L，遂予以临时血透置管单纯超滤水分，患者双下肢水肿情况逐渐改善，肾功能逐渐恢复，尿量逐渐增多。将甲强龙40mg静脉滴注改为泼尼松片每天0.75 mg/kg口服出院，每月1次环磷酰胺0.6~0.8 g冲击治疗，同时激素逐渐减量，环磷酰胺累积量达8.2 g，患者已进入缓解期。考虑患者慢性乙肝，继续服用恩替卡韦抗病毒定期复查乙肝两对半、HBV-DNA、肝纤维化、肝功能等指标，未发现乙型肝炎病毒活动迹象。局灶节段性肾小球硬化症（focal segmental glomerulosclerosis，FSGS）是常见的原发性肾小球组织学病变，也是进入终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）的主要原因之一。FSCS根据病因可分为原发性、继发性、遗传性和原因不明性。原发性FSGS可能由循环因子引起，表现为弥漫性足细胞损伤，90%以上的足突融合。循环因子可溶性尿激酶型纤溶酶原激活剂受体被认为参与了足细胞β3整合素的激活和肌动蛋白细胞骨架的重塑。原发性 FSGS对糖皮质激素、免疫调节剂、血浆置换或免疫吸附治疗敏感，但容易在肾移植后复发。继发性FSCS继发因素包括病毒感染（HIV、HBV等）、药物中毒（海洛因、干扰素、锂等）、肾发育不全、肾脏手术、孤立肾、肾小球巨大稀少症、肥胖、糖尿病、发绀型先天性心脏病等，通过抗感染、停用可疑致病药物、治疗原发病能够得到缓解。遗传性FSGS可表现为散发性或家族性疾病，具有常染色体显性、常染色体隐性、X连锁或线粒体（母系）的遗传模式。遗传性FSGS的发病年龄通常是幼儿期，但随着越来越多FSGS相关突变的发现，成人遗传性FSGS也引起了业内更多的关注。遗传性FSCS通常对免疫抑制剂治疗无反应，有家族史、儿童或幼儿时期发病、治疗效果不好以及有眼耳肾等综合征表现的患者建议做基因检测。原因不明性FSGS多表现为蛋白尿，但多不伴肾病综合征，肾组织电镜下可见节段性足突融合，诊断需排除继发性和遗传性FSGS[1,2]。
FSGS的治疗目标是蛋白尿控制达到完全缓解或部分缓解，同时保护肾功能。对于临床表现为非肾病综合征的FSGS，在血管紧张转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）治疗的基础上，可给予饮食控制、降脂、抗凝等治疗。而对于表现为肾病综合征的原发性FSGS患者，由于自发缓解罕见，总体预后较差，故建议给予激素或激素加免疫抑制剂治疗。通常情况下，原发性 FSCS合并肾病范围蛋白尿的初始治疗是长程、足剂量糖皮质激素治疗。糖皮质激素是廉价、有效的免疫抑制剂，常用的足剂量给药方案是泼尼松每日1 mg/kg，或隔天2 mg/kg。40%~70%的FSCS患者对激素耐药，预示着预后不佳。对激素耐药的FSGS患者，可考虑应用钙调神经磷酸酶抑制剂（Calcineurin inhibitor，CNI），包括环孢素A（Cyclosporine A，CsA）和他克莫司（Tacrolimus，FK506）[3,4]。环磷酰胺（Cyclophosphamide，CTX）作为经典的细胞毒药物，在难治性肾病综合征中常与激素联合应用，但是目前为止其治疗FSGS也缺乏强有力的循证医学证据。尽管KDIGO关于肾炎的指南表明，没有足够的证据支持在治疗FSGS时使用CTX，但这些药物可能对常规治疗耐药或药物不耐受的患者发挥一定的疗效。
另外，本例治疗的顾虑之处是患者同时合并乙肝大三阳，在使用激素及免疫抑制剂时均需考虑肝脏疾病情况。对于乙肝相关性肾炎，多数学者认为激素在减少尿蛋白治疗上虽可获得短期效果，但多数无效，这可能与HBV相关性肾炎多为膜性肾病或膜增生性肾炎有关。激素或免疫抑制剂可延迟中和抗体的产生、促进HBV-DNA的复制及病情活动，故此药需慎用。肾脏病临床实践指南建议，一般在抗病毒治疗的保护下，肝炎病毒复制指标阴性，且肾病严重时（如大量蛋白尿）可考虑激素或免疫抑制剂的使用，忌单独使用。建议中小剂量激素作为起始剂量，肾病病情缓解后逐渐减量，一般疗程6~12个月。当出现急性黄疸、严重消化道症状、出血倾向等急性重症肝炎表现，应立即停止使用激素。可同时选用对肝细胞毒性较小的免疫抑制剂（如霉酚酸酯，0.50~0.75g/天，每天2次）治疗，一般疗程6~12个月。其他免疫抑制剂如CTX、来氟米特等容易影响肝功能，要密切随访肝功能[5]。
本病例患者血清存在乙肝病毒感染，但肾组织未见 HBV 抗原沉积，考虑原发性FSGS合并慢性乙型病毒性肝炎。对于该类患者激素及免疫抑制剂的使用对肾脏疾病的预后有明确的益处，相对更为积极，但使用时同样需要考虑肝脏疾病的具体情况。治疗方案选择中等剂量糖皮质激素联合细胞毒性药物（CTX），治疗后已达到部分缓解，激素减量过程未再复发，CTX 累积剂量达到8g以上未见明显副反应，监测HBV-DNA、肝功能等肝炎相关指标维持稳定，证明此方案有效且可控，总体预后良好。
[1] Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerular Diseases Work Group. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases.?Kidney Int. 2021;100(4S):S1-S276. [2] Rovin BH, Adler SG, Barratt J, et al. Executive summary of the KDIGO 2021 Guideline for the Management of Glomerular Diseases.?Kidney Int. 2021;100(4):753-779. [3] D'Agati VD, Kaskel FJ, Falk RJ. Focal segmental glomerulosclerosis.?N Engl J Med. 2011;365(25):2398-2411. [4] Chapter 6: Idiopathic focal segmental glomerulosclerosis in adults.?Kidney Int Suppl (2011). 2012;2(2):181-185. [5] 梅长林.肾脏病临床实践指南[M].上海:上海科学技术出版社,2019 :80-85.“肾医线”读者专属微信群建好了，快快加入吧。扫描“肾医线”小助手二维码（微信号：nephro-online），回复“肾医线读者”，ta会尽快拉您入群滴！
声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。版权属《肾医线》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。
