从糖尿病肾病到原发性醛固酮增多症，ns-MRA治疗新探索

文摘 2025-01-26 18:52 北京

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编者按：原发性醛固酮增多症（PA）是继发性高血压的最常见的病因之一，螺内酯是目前PA的一线治疗药物，但该药物不良反应（如性功能减退、乳房发育、月经紊乱等）较常见。非奈利酮是近年来上市的新型非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（ns-MRA），用于治疗糖尿病肾病，以延缓肾病进展和降低心血管事件风险。尽管非奈利酮与螺内酯一样属于盐皮质受体拮抗剂（MRA），但尚无研究探讨其对PA的有效性和安全性。

近期，重庆医科大学附属第一医院内分泌科李启富教授领衔的研究团队（CONPASS）在国际知名期刊Circulation发表了一项最新研究^[1]，该研究首次证明了非奈利酮在PA患者中降压疗效与螺内酯相当，但非奈利酮组血清钾升高幅度更小且无不良事件，表明其耐受性良好，可能是PA的潜在治疗药物。本刊邀请李教授对该研究予以精彩点评，以明晰非奈利酮在此类患者中的潜在应用价值。

一、研究背景

PA在继发性高血压病因中占据重要地位。螺内酯作为一种传统的甾体类MRA，是目前PA的一线治疗药物，但性激素相关不良反应和高钾血症风险较常见。而非奈利酮为新一代的MRA，其在PA患者治疗中的应用证据尚显不足。该项开放标签、随机对照研究，深入探究了非奈利酮相较于传统药物螺内酯在PA治疗中的有效性与安全性，旨在为PA临床治疗提供新的参考依据与思路。

二、研究方法

研究纳入18~70岁确诊为PA的患者，要求患者在筛选前至少4周未服用或已稳定使用除MRA外的降压药物，且坐位诊室收缩压（SBP）≥140 mmHg或舒张压（DBP）≥90 mmHg。患者被随机分为两组，分别接受非奈利酮或螺内酯20 mg每日一次的治疗，后续可根据血压控制情况将剂量增加至40 mg/d。在基线和最终访视时，对每位参与者进行24小时动态血压监测。

研究主要终点为从基线到第56天日间SBP的平均变化，主要次要结局包括日间DBP、24小时血压、诊室血压及血清钾的平均变化，同时全面评估治疗安全性。

三、研究结果

（一）基线特征

共纳入59例PA患者进行了随机分组，非奈利酮组30例，螺内酯组29例。两组患者基线特征，包括年龄、性别、血压、降压药物使用情况、血清钾以及血浆肾素和醛固酮浓度等方面均具有可比性。非奈利酮和螺内酯的平均剂量分别为21.8 mg/d 和23.4 mg/d。

（二）血压变化

在血压控制方面，非奈利酮组与螺内酯组表现出相似的趋势。非奈利酮组日间SBP从基线到第56天的平均变化为-9.9±13.0 mmHg，螺内酯组为-7.8±10.2 mmHg，组间平均差异为-2.1 mmHg（95%CI：-8.2~4.0），无显著统计学差异（图1）。

图1. 主要疗效终点：两组间日间SBP的变化

日间DBP、24小时SBP、24小时DBP、诊室SBP和诊室DBP的变化在两组间同样无显著差异，具体数据如下：日间DBP平均差异为0.1 mmHg（95%CI：-4.1~4.3）；24小时SBP平均差异为-3.1 mmHg（95%CI：-8.9~2.7）；24小时DBP平均差异为-1.2 mmHg（95%CI：-4.9~2.4）；诊室SBP平均差异为-0.6 mmHg（95%CI：-10.7~9.5）；诊室DBP平均差异为-2.3 mmHg（95%CI：-7.6~3.1）（表1）。这表明在血压降低效果上，非奈利酮与螺内酯具有相似的作用。

表1. 非奈利酮组和对照组研究结果比较

（三）血清钾变化

血清钾指标上，非奈利酮组与螺内酯组呈现出明显差异。非奈利酮组血清钾从基线到第56天的平均变化为0.2±0.4 mmol/L，而螺内酯组为0.5±0.4 mmol/L，组间平均差异为-0.3 mmol/L（95%CI：-0.5~-0.1），表明非奈利酮组血清钾升高幅度小于螺内酯组，且该差异具有统计学意义（P<0.05）（图2）。

图2. 血清钾较基线的变化

（四）不良事件

不良事件方面，螺内酯组有6例患者（20.7%）出现不良事件，包括4例阳痿、1例乳房疼痛和1例高钾血症；而非奈利酮组无相关不良事件报告。所有患者均未因不良事件而停止治疗。这显示出非奈利酮在安全性上具有一定优势，可能与其对盐皮质激素受体的高选择性有关。

四、研究结论

该项为期8周的试验表明，非奈利酮可有效降低PA患者的血压，且耐受性良好，是螺内酯的潜在替代药物。

专家点评

PA危害不可忽视，

MRA是首选治疗药物

PA是由于肾上腺皮质病变致醛固酮分泌增多，引起潴钠排钾，体液容量扩张而导致的一系列病理变化，属于一种常见的继发性高血压病因，占所有高血压病例的5%~20%^[2]。患者主要表现为高血压、低血钾等症状，长期患病还可因持续的盐皮质激素受体（MR）过度激活而引发相应的炎症和纤维化损伤，导致心、肾等重要靶器官损害。与年龄、性别匹配且血压水平相同的原发性高血压患者相比，PA患者的心血管（CV）发病率和死亡率显著更高^[3]。因此，识别和治疗PA至关重要。

目前最广泛用于筛查PA的指标是醛固酮-肾素比值（ARR）。PA的治疗方法包括手术和使用MRA。对于醛固酮腺瘤或原发性肾上腺增生性单侧醛固酮分泌增多的患者，推荐手术治疗；对于双侧病变的患者，通常建议终身使用MRA。

传统MRA降压疗效确切，

但存在局限性

螺内酯是一种传统的MRA，在PA的治疗中应用已久，疗效确切，是指南推荐的一线治疗药物。它通过与醛固酮竞争MR，阻止醛固酮与MR结合，从而发挥拮抗醛固酮的作用，纠正PA患者的水钠代谢紊乱和电解质失衡，降低血压，缓解症状。在以往研究中，使用32.4~400 mg/d的螺内酯治疗PA患者24周~12个月，SBP降低幅度可达30~56 mmHg^[4-5]。

在本项PA研究中，螺内酯组诊室SBP降低17.1±19.0 mmHg，较以往报道不太一致，可能是由于本项研究使用剂量（23.4 mg/d）较低所致^[1]。然而，螺内酯可能引起男性乳房发育、女性月经紊乱等性激素相关的不良反应，长期使用还可能增加高钾血症的风险，在一定程度上限制了其临床应用。

非奈利酮治疗PA优势凸显

非奈利酮作为一种新型非甾体类MRA，目前已获批用于治疗2型糖尿病（T2DM）相关慢性肾脏病（CKD）。既往研究中，非奈利酮在慢性肾脏病患者人群中的降压效果存在差异，其SBP降低幅度在5~20 mg/d剂量下介于1.9~11.2 mmHg之间^[6-7]。这种差异可能与研究人群的基线血压、非奈利酮剂量及血压评估方法等因素相关。

相比传统的MRA如螺内酯，非奈利酮具有更高的选择性和亲和力，对MR的拮抗作用更精准。数据显示，非奈利酮对MR的选择性比糖皮质激素受体（GR）、雄性激素受体（AR）和雌激素受体（PR）高500倍以上^[8]，且在性腺组织中的分布有限，这表明长期治疗时可减少性腺相关不良反应的风险，在针对T2DM相关CKD的大型Ⅲ期临床研究中，未见性激素相关不良反应发生。

在本项PA研究中，螺内酯组发生了与性激素相关的不良反应和高钾血症，而非奈利酮组无相关不良事件，充分验证了非奈利酮为非甾体立体结构，具有高选择性作用于MR的同时还较好地规避了传统甾体类MRA引起的性激素相关不良反应，高钾血症发生率相对较低^[9-10]。

此外，有报道称螺内酯在肾脏中的浓度积累高于心脏组织，而非奈利酮在心脏和肾脏组织中分布较为均衡^[11]；螺内酯在体内的代谢产物仍具有MR拮抗的药物活性，而非奈利酮不具有活性代谢产物，药物效应半衰期方面螺内酯显著更长^[12-13]。这可能解释了它们对肾脏电解质转运、血流动力学以及心肾获益的不同影响。

综上所述，作为新一代ns-MRA，非奈利酮与传统MRA螺内酯有类似的降压机制，但也有其独特的优势。此次研究首次证实了非奈利酮治疗PA患者耐受性良好且能有效降低血压，填补了其在此类患者中的证据空白，为临床治疗提供了新思路。但鉴于本研究为初步试验，我们还在进行一项为期12周、多中心、随机、纳入306例患者的研究（FAIRY，NCT06457074），以进一步确定非奈利酮在PA治疗领域的更准确地位与应用价值。我们拭目以待。

参考文献

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1.Hu J, et al. Circulation. 2025; 151: 196-198.

2.Yu CG, et al. J Clin Hypertens. 2024; 26: 1116-1120.

3.Sandra Karanović Štambuk, et al. Kidney Blood Press Res 2024; 49: 839-842.

4.Karagiannis A, et al. Expert Opin Pharmacother. 2008; 9: 509-515.

5.Karashima S, et al. Hypertens Res. 2015; 39: 133-137.

6.Pitt B, et al. Eur Heart J. 2013; 34: 2453-2463.

7.Agarwal R, et al. J Hypertens. 2023; 41: 295-302.

8.Bärfacker L, et al. Chem Med Chem. 2012; 7(8): 1385-1403.

9.万瑾瑾，等. 医药导报. 2022; 41(10): 1486-1490.

10.李航.中华内科杂志. 2021; 60 (1): 5-8.

11.Kolkhof P, et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2014; 64: 69-78.

12.许丹华, 等. 中国临床药理学杂志 . 2009; 25 (03): 227-230.

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（来源：《国际糖尿病》编辑部）

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