肾脏内科医师面临的挑战，罕见、病因不明免疫病导致的肾病
文摘
健康
2025-01-09 18:06
北京
单克隆免疫球蛋白沉积病（monoclonal immunoglobulin deposition disease，MIDD）是由单克隆免疫球蛋白轻链和（或）重链沉积于组织内造成多脏器损伤的一组疾病，可分为轻链沉积病（light-chain deposition disease，LCDD）、重链沉积病（heavy-chain deposition disease，HCDD）或混合性轻链、重链沉积病（light-and heavy-chain deposition disease，LHCDD）。肾脏是此病最易受累的器官之一，其主要的临床表现包括肾功能减退、蛋白尿和肾病综合征等。近年来，单克隆免疫球蛋白沉积肾病这一概念越发得到重视，本文对单克隆免疫球蛋白沉积肾病患者的临床、病理、检验及治疗特点进行总结，以此为临床诊断与治疗该病提供参考[1]。
MIDD是一种系统性疾病，免疫球蛋白轻链和（或）重链沉积在不同的组织或器官可引起不同的临床表现，有些内脏的MIDD可能完全没有症状，仅在尸检时发现[2,3]。多数患者以肾脏受累为首发症状，表现不同程度的蛋白尿及肾衰竭，部分病例（23%~53%）表现为肾病综合征；可伴有镜下血尿及高血压，且肾功能损害进行性加重。有的病例肾小管间质病变较重，可引起急性肾功能不全。约半数患者表现为慢性间质性肾炎，尿液酸化、浓缩功能障碍，尿钠、钾排泄增加；累及近端小管可出现肾性糖尿、尿碳酸氢盐丢失增加；肾小管性蛋白尿；可伴肉眼或镜下血尿；高血压不常见。LCDD和淀粉样变性相似，肾外表现较为常见，如心脏病（充血性心力衰竭、心脏增大和心律失常等）或肝脏累及（胆汁淤积性黄疸、门脉高压、肝功能不全，少见肝功能衰竭）高达80%，20%的病例合并有神经系统受损，可累及中枢及周围神经，临床表现吉兰-巴雷综合征或末梢神经感觉消退、自主功能丧失等；皮肤受累可表现红肿、瘙痒、皮肤色素沉积等。35%的LCDD患者有肾外疾病的症状，以心脏（21%）和肝脏（19%）累及最为常见，由于冠状动脉血管床轻链沉积引起限制性心肌病和心肌梗死。其他包括脑梗死和出血、末梢神经病变和多发性神经炎、肺、胃肠道、脾、内分泌腺（包括胰腺、甲状腺及肾上腺）、淋巴结、肌肉、眼、关节、乳腺、垂体等受累。HCDD的肾外表现相对少见，包括心脏、滑液、皮肤、横纹肌、胰腺、甲状腺和肝脏等。总之，MIDD的肾内、外表现取决于轻链蛋白沉积所累及的器官及其严重程度，轻链蛋白的沉积量越多，相应器官的功能受损越明显，严重者常由于肾功能或多器官功能衰竭而死亡。血、尿中可见单克隆免疫球蛋白轻链的升高，血清电泳可见M单株峰，免疫固定电泳法94%病例血清或尿内检出单克隆蛋白；轻链沉积病多伴有低Y球蛋白血症。AL型淀粉样变性与轻链沉积病均与免疫球蛋白轻链及其片段有关，AL型淀粉样变性中轻链主要为λ型，而轻链沉积病中轻链80%为κ型，20%为λ型。骨髓穿刺和活检除合并多发性骨髓瘤示骨髓浆细胞>15%外，浆细胞多<10%，也有部分病例（15%~30%）无浆细胞异常增生或血中免疫球蛋白检查异常的证据。血液检查可见程度轻重不一的贫血，晚期常见严重贫血，白细胞计数可以正常、增多或减少，血小板计数大多减低。由于骨质广泛破坏，可出现高钙血症。血磷主要由肾脏排出，故肾功能正常时血磷正常，但晚期尤其是肾衰竭的患者血磷可显著升高。由于骨髓瘤主要是骨质破坏，而无新骨形成，血清碱性磷酸酶大多正常或轻度增高，此与骨转移癌有显著区别。慢性肾衰竭时可出现肾功能异常，BUN>10.71 mmol/L，血清Cr>176.8 μmol/L。根据以上临床表现以及具有典型MIDD肾活检组织病理特点可以确诊本病，但应与原发性淀粉样变、糖尿病肾病等相鉴别。需要注意的是，LCDD必须符合下列条件才能确定诊断[4,5]：
4、肾脏LCDD的病理：典型的光镜组织学改变为系膜结节状肾小球硬化，肾小管基底膜增厚、皱缩及分层，其外侧可见均质粉染的蛋白物质沉积，刚果红染色阴性。部分病例表现肾小球病变轻微，以肾小管间质病变为主，可伴有管型肾病。免疫荧光检查具有诊断意义，可见单种轻链蛋白沿肾小管基底膜、肾小球基底膜及小血管壁呈线形沉积，在结节状硬化的肾小球系膜区呈团块状沉积。电镜可见肾小管基底膜外侧、肾小球基底膜内侧、结节状系膜区及小血管壁的颗粒状物质分布。其他器官LCDD的病理：光镜组织学并无显著的特征性病理改变，免疫荧光可见单种轻链蛋白沿基底膜和小血管壁呈线形沉积；电镜在基底膜及小血管壁的外侧观察到点状、颗粒状的电子致密沉积物。LCDD应与原发性淀粉样变性相鉴别。①LCDD沉积轻链中约80%为κ链而后者沉积轻链中约75%为λ轻链。②典型LCDD中轻链片段是免疫球蛋白的恒定区，其典型的单克隆轻链免疫荧光呈强阳性；而后者沉积的轻链片段是免疫球蛋白的可变区，其抗κ和λ轻链抗体免疫荧光只呈现弱阳性。③LCDD的轻链沉积呈颗粒状而非纤维样或片层结构，不能结合刚果红和硫黄素；而淀粉样变性的轻链沉积在电镜下呈纤维样或β片层结构，能与刚果红结合，在偏光显微镜下呈现绿色双折光与硫黄素结合产生黄绿色荧光。④LCDD常并发于多发性骨髓瘤或其他疾病，如淋巴瘤或原发性巨球蛋白血症等导致单克隆轻链过度产生。1、膜增生性肾小球肾炎：光镜表现为系膜区重度增生，呈结节分叶状；免疫荧光检查示IgG及C3的明显沉积，而轻链蛋白为阴性；电镜观察到肾小球内皮下及系膜区明确的块状电子致密物沉积。2、结节性糖尿病肾小球硬化症：光镜表现与LCDD的系膜结节状病变十分相似，但常有多年的糖尿病病史；免疫荧光检查示IgG沿肾小球毛细血管壁线形沉积，轻链蛋白阴性；电镜检查见GBM均质性增厚。3、电子致密物沉积病：电镜可见GBM致密层的条带状电子致密物均匀沉积，与LCDD的GBM内侧的颗粒状沉积物易于混淆，尤其是晚期LCDD病例，其颗粒物质可延续至GBM致密层；免疫荧光检查见补体C3高强度沉积于肾小球毛细血管壁，轻链蛋白检查则为阴性。其他器官LCDD的鉴别诊断，主要与淀粉样变性病进行鉴别。电镜可见淀粉样纤维结构，刚果红染色阳性。另外，在病理检查发现基底膜及小血管壁的病变时，应考虑到LCDD的可能，可进行轻链蛋白的免疫荧光及电镜检查，以避免其漏诊。治疗措施应针对减少免疫球蛋白轻链的产生，方法类似多发性骨髓瘤或AL型淀粉样变或Waldenstrom巨球蛋白血症的治疗。化疗为主要治疗方法，但目前尚无大型对照研究评价化疗对MIDD患者生存率、肾脏功能等方面的作用。有学者认为化疗可使多发性骨髓瘤得到控制，降低血、尿中的轻链蛋白水平，减轻蛋白尿。但化疗并不能很好地防止患者发展为终末期肾病，特别是发病初已有肾功能受损的患者，即使早期给予积极的治疗，预后仍很差，其中急性肾功能衰竭的患者好转率仅12%。一般采用美法仑（melphalan）与泼尼松（prednisone）联合治疗的MP化疗方案，可减缓肾衰竭的进程，尤其对肾损害早期病例，能够稳定或促进肾功能的改善。MP治疗的5年总生存率和肾生存率分别为70%和37%。在就诊时血清肌酐增高对治疗有不利影响，就诊时血清肌酐<353.6 μmol/L的患者化疗后60%以上的患者肾功能改善和稳定，而血清肌酐>353.6 μmol/L的患者80%进展为终末期肾病。因此，早期确立MIDD诊断和治疗可改善肾脏病的病程。近来有报道长期化疗后，肾小球系膜结节和κ轻链沉积部分消失。目前尚无较大型的关于治疗药物及效果的临床研究，大部分研究结果均肯定了硼替佐米的疗效。如在I型冷球蛋白血症性肾小球肾炎的治疗中，若M蛋白来源于浆细胞克隆，应选用治疗骨髓瘤的药物（硼替佐米、环磷酰胺、沙利度胺等），若M蛋白来源于B细胞克隆，应选用含利妥昔单抗的方案，若患者病情较重，除化疗外还可予以血浆置换治疗；在免疫触须样肾小球肾炎的治疗中，推荐选用包含环磷酰胺和（或）苯达莫司汀以及糖皮质激素的治疗方案；轻链近端小管病患者的治疗药物可选用硼替佐米、环磷酰胺、沙利度胺、苯达莫司汀等，若无缓解，可考虑进一步行高剂量美法仑联合自体干细胞移植；关于伴有MIg的C3肾小球病的一项研究发现，硼替佐米等化疗方案可改善患者血液学及肾脏预后，应在疾病的早期及时对单克隆细胞进行治疗；在一项关于PGNMID的研究中提出，若患者M蛋白为非IgM型，推荐选用硼替佐米+地塞米松+地塞米松方案作为初始治疗，而患者若为IgM型M蛋白，则选用利妥昔单抗+环磷酰胺+地塞米松方案治疗[6-9]。出现肾衰竭时可进行肾脏替代治疗，包括腹膜透析及血液透析。前者对轻链的清除可能更多一些，但两者存活率无明显差异。极少部分MIDD患者接受肾脏移植，但常常复发，因此MIDD中肾脏移植应慎重，同时必须采取措施有效控制轻链产生。辅助治疗措施包括纠正高钙血症及碱化尿液，防止本周蛋白尿形成管型。
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