白蛋白尿困境突围:非奈利酮助力糖尿病肾病诊疗实践

文摘   2025-01-23 17:24   北京  

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编者按:随着全球糖尿病患病率的不断上升,糖尿病肾病(DKD)作为糖尿病的主要并发症之一,已成为导致终末期肾病(ESRD)的主要原因。针对DKD的治疗,不仅需要关注血糖控制,还需积极管理血压、血脂以及应用直接心肾保护药物。当前国内外多部DKD管理指南中,均推荐在2型糖尿病相关慢性肾脏病(CKD)患者中应用非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂(nsMRA)非奈利酮,以延缓肾病进展及降低心血管风险。本文中,北京大学人民医院吕芳医师分享了其临床实践中的一个真实案例,探索非奈利酮在糖尿病相关CKD患者中的应用效果。我们同时邀请北京大学人民医院周灵丽教授给予精彩点评,从治疗策略、用药选择及病情变化等多个角度剖析该病例,深入解读非奈利酮临床使用中的关键要点。



病例作者

吕芳医师


点评专家

周灵丽教授



患者基本信息



患者女性,65岁,主因“血糖增高15年,蛋白尿1年余”于2023年12月29日就诊。

现病史


患者15年前体检发现血糖升高,糖化血红蛋白(HbA1c)11.6%,无典型糖尿病症状,诊断为糖尿病,予口服二甲双胍、吡格列酮治疗,此后复诊不规律,多次调整降糖方案。2年前调整为恩格列净10 mg qd、二甲双胍0.5 g tid,此后血糖控制稳定,HbA1c波动在7%~7.3%。2023年2月发现尿蛋白阳性,尿白蛋白肌酐比值(UACR)为205 mg/g,之后监测UACR在200 mg/g左右波动。

既往史


高血压病史10余年,口服硝苯地平控释片30 mg qd、替米沙坦80 mg qd,血压控制平稳。2020年1月行冠脉造影与支架植入术,同时发现血脂高,开始口服阿托伐他汀20 mg qd。2005年因“子宫肌瘤”行“子宫切除术”。母亲及兄弟姐妹均患糖尿病(具体不详)。

体格检查


体温36.7℃,脉搏96次/分,呼吸18次/分,血压130/80 mmHg,身高159 cm,体重63 kg,体重指数(BMI)24.9 kg/m2。心肺腹查体无明显异常,双下肢无水肿,双足背动脉搏动可。

实验室检查


HbA1c 7.1%,血肌酐51 μmol/L,估算肾小球滤过率(eGFR)97.21 ml/min/1.73m2,血钾4.4 mmol/L;UACR 204.39 mg/g。

初步诊断


2型糖尿病
    糖尿病肾病(G1A2)
冠心病(冠脉支架植入术后)
高血压
高脂血症


临床诊疗思路及治疗方案调整



病例特点梳理

01

老年女性,糖尿病病程较长,长期血糖控制不佳(既往HbA1c曾达11.6%)。虽然当前HbA1c控制平稳,但仍需避免血糖波动对肾脏和心血管造成进一步损害。

02

合并高血压、高血脂、冠心病等多种并发症,病情复杂。血压和血脂管理需更加严格,以降低心血管事件风险,但同时要注意药物之间的相互作用及不良反应。

03

1年前发现蛋白尿,UACR持续偏高(波动在200 mg/g左右),提示DKD进展。长期高血糖状态以及高血压等因素相互作用,加速DKD进展,增加心血管疾病风险,使得治疗难度增大。针对DKD,虽已采用常规治疗措施,但尿蛋白水平仍未得到理想控制,需要采取更有效的措施来延缓肾病进展。


血糖管理


鉴于患者糖尿病病史长且仍需持续强化血糖控制,根据指南推荐,对于合并心血管及肾脏疾病风险的T2DM患者,钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)和/或胰高糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)具有心肾保护作用。患者此前已使用SGLT2i恩格列净10 mg qd联合二甲双胍0.5 g tid治疗,目前血糖控制平稳,继续维持该方案,以进一步控制血糖并期望获得更多心肾益处。

血压管理


患者高血压病史10余年,目前血压控制平稳,鉴于高血压是DKD进展的重要危险因素,故需继续优化降压治疗。继续使用替米沙坦80 mg qd(血管紧张素受体拮抗剂,具有降压及一定的靶器官保护作用)和硝苯地平控释片30 mg qd(钙通道阻滞剂,有效降压)联合降压,确保血压控制在目标范围内(一般建议糖尿病患者血压控制在130/80 mmHg以下),以减轻肾脏血流动力学负担,延缓肾病进展。

血脂管理


患者存在冠心病,调脂治疗至关重要。继续阿托伐他汀20 mg qn睡前服用,以降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平,稳定动脉粥样硬化斑块,降低心血管事件风险。同时,阿司匹林0.1 g qd 用于抗血小板聚集,预防心血管事件发生。

DKD治疗


患者DKD G1A2期,UACR持续处于较高水平。依据2024版美国糖尿病协会(ADA)指南、2023版改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)指南等推荐,nsMRA非奈利酮可在糖尿病合并CKD常规治疗基础上进一步降低肾心不良事件风险。患者就诊时血钾4.4 mmol/L,eGFR 97.21 ml/min/1.73m2,在可使用非奈利酮的范围内,符合标准剂量20 mg的使用条件,考虑到最大化患者心肾获益,故给予非奈利酮20 mg qd起始治疗,旨在通过阻断盐皮质激素受体(MR)过度活化,发挥抗炎抗纤维化作用,减少尿蛋白,保护肾脏功能。

治疗效果

01

 1个月后随访 

该患者接受非奈利酮20 mg qd治疗1个月后,eGFR为84.38 ml/min/1.73m2,血钾4.53 mmol/L,UACR为187.3 mg/g,呈下降趋势。这提示,肾功能在短期内出现了一定程度的波动,可能与药物治疗初期的血流动力学改变或其他潜在因素有关,考虑为一过性,继续维持当前方案治疗,并密切观察血钾、肾功变化。

02

 3个月后随访 

UACR进一步降至100.22 mg/g,eGFR为77.25 ml/min/1.73m2,血钾4.32 mmol/L,提示肾功能仍处于波动状态,需深入评估原因并密切监测。综合考虑各项指标,治疗方案保持不变。

03

 6个月后随访 

UACR进一步降至56.83 mg/g,eGFR为78.03 ml/min/1.73m2,血钾4.2 mmol/L。鉴于肾功能趋于稳定、血钾正常且UACR持续改善,继续维持现有治疗方案。

03

 10个月后随访 

肌酐60 μmol/L,eGFR回升至91.5 ml/min/1.73m2,接近初次就诊水平。血钾为4.04 mmol/L,处于正常范围。可见,非奈利酮应用过程中应积极监测,eGFR一过性下降可防可控,无需过多担心。UACR降至25.45 mg/g,已低于正常范围上限,实现UACR临床转阴,相较给药前UACR降幅高达87%。HbA1c仍为7.1%,提示整体随访过程中血糖保持稳定。血压亦保持稳定,随访期间未行降压治疗方案调整。


图1. 随访指标变化


专家点评



DKD多机制综合管理


这是一例比较典型的糖尿病病程长合并/并发多种慢性并发症发生发展的病例。此次就诊前患者已使用指南推荐的心肾保护降糖药物SGLT2i,但DKD仍有进展。因此,有必要从新机制新靶点上探索如何为DKD患者带来更多心肾获益。从病理生理机制来看,DKD的发生发展主要由三大因素共同驱动,包括血流动力学因素(血压和/或肾小球囊内压升高)、代谢因素(体重和血糖控制差)以及炎症/纤维化因素,其中MR过度激活是直接导致靶器官炎症和纤维化的关键原因。MR广泛分布于肾脏、心脏、血管等多种细胞和组织中,肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)活化、肥胖、胰岛素抵抗、高血糖等均可导致MR过度激活,从而促使心血管和肾脏等多种组织器官出现损伤。

非奈利酮可通过阻断MR过度活化,直接抑制靶器官炎症及纤维化病理进程。FIDELITY研究[1]结果显示,无论基线是否使用SGLT2i,非奈利酮均有显著的心肾获益;与SGLT2i联用可更全面地覆盖DKD的发病机制,进一步降低肾脏复合终点事件与心血管不良事件发生风险,且与基线未使用SGLT2i组相比,联合治疗组高钾血症发生率更低。因此,DKD管理中尽早启用非奈利酮,有助于实现更全面的心肾保护

非奈利酮的早期干预与足量足疗程治疗


本病例的一个显著治疗亮点是,在患者确诊为T2DM合并CKD后,立即采取了标准剂量非奈利酮20 mg qd的治疗策略,且整个治疗过程中未降低剂量。这种积极的治疗态度和对治疗方案的坚持,最终实现了UACR显著下降,甚至达到转阴的良好疗效。UACR作为肾脏病变敏感的生物标志物,其早期控制和逆转与患者预后改善密切相关,有助于降低患者长期心血管和肾脏风险。

目前我国内分泌以eGFR>60 ml/min/1.73m2、伴微量白蛋白尿的早期患者为主[2],这部分人群已出现明显的心肾进展风险,也符合非奈利酮起始20 mg qd的使用标准。FIDELIO-DKD研究[3]的个体数据分析显示,非奈利酮20 mg qd组的UACR降幅更明显,延缓远期eGFR下降效果更好,且安全性良好。因此,对于此类患者,应更积极地起始非奈利酮20 mg足剂量治疗,并在定期监测血钾、保证安全的前提下,坚持长期足量使用。

早期eGFR的变化及管理


该患者在接受非奈利酮治疗1个月后,尿蛋白显著降低,疗效显著。同时,其eGFR水平略有下降。值得注意的是,当前用于DKD治疗的药物均可能存在用药初期eGFR下降的情况,这主要是由于它们能够降低肾小球内压,从而引发血流动力学相关的eGFR下降,而非肾单位实质性损伤所致。重要的是,这种eGFR的初期下降并不需要减少药物剂量或停药,且不影响药物的总体疗效[4]

研究表明,即便MRA类药物初期会引起eGFR下降,但长期来看,eGFR水平能够保持稳定[5]。根据KDIGO指南,应重视药物对心脏和肾脏的综合益处,初期且可逆的eGFR下降不应作为停药的理由[3]。本例患者治疗过程中,eGFR轻微下降后维持非奈利酮原剂量,随后eGFR逐渐回升,这进一步证实了非奈利酮治疗后eGFR的下降是暂时性的。临床实践中,正确理解eGFR的波动并与患者充分沟通至关重要。


专家简介



周灵丽教授

北京大学人民医院内分泌科,副主任医师
毕业于北京大学医学部和香港科技大学,医学博士,理学博士
中华医学会内分泌学分会电解质紊乱学组委员
北京围手术期医学研究会内分泌代谢专委会学术秘书
第二届北京医学会内分泌学分会青年委员
中国老年学&老年医学学会骨质疏松分会第六届内分泌专委会委员
北京慢病防治健教会甲状腺专委会常务委员
专业特长为糖尿病、甲状腺、肥胖及代谢综合征、垂体-肾上腺相关疾病诊治

参与编译《哈里森内科学内分泌分册》第19版部分章节,参与编写《内科学》(北医出版社)第三版部分章节

吕芳医师

北京大学人民医院内分泌科主治医师
临床医学博士,毕业于北京协和医院内分泌科
擅长糖尿病、代谢性骨病和肥胖相关研究
以第一作者身份发表SCI论著20余篇
主持国家自然科学基金1项,北京大学人民医院院内基金2项,参与多项国家级及省部级课题
多次参加国内外学术会议交流并发言


参考文献:

1. Rossing P, et al. Diabetes Care. 2022; 45(12): 2991?2998.

2. Dalong Zhu, et al. 1373-P - The Prevalence and Risk Factors of Chronic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes in China—A Cross-Sectional Study. Poster presented at ADA2023.

3. Goulooze SC, et al. Clin Pharmacokinet. 2022; 61(7): 1013-1025.

4. Mullens W, et al. Eur J Heart Fail. 2022; 24(4): 603-619.

5. Vaduganathan M, et al. Eur J Heart Fail. 2022; 24(9): 1586-1590.




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(来源:《国际糖尿病》编辑部)


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