年度盘点 | 薛澄教授:多囊肾病诊治与研究进展
文摘
健康
2025-01-14 17:47
北京
多囊肾病(Polycystic Kidney Disease,PKD)是一种遗传性疾患,其典型特征为肾脏内部形成大量囊肿,这些囊肿随时间增长而逐渐恶化,严重影响肾功能。PKD按遗传模式分为两个主要类型:常染色体显性多囊肾病(ADPKD)和常染色体隐性多囊肾病(ARPKD)。ADPKD是最常见的单基因遗传性肾病之一,其患病率约为每10 000人中2~13例,ARPKD相对较罕见,其发病率约为1/20 000,多在婴幼儿时期显现。我国约有100万例ADPKD患者。ADPKD是导致终末期肾病(ESKD)的第四大原因,占约5%的病例。患者多在成年后出现双侧肾脏囊肿,随年龄增长,逐渐损害肾脏结构和功能。ADPKD常累及全身多个脏器,其临床表现包括肾脏表现及肾外表现。肾外常表现为肝、胰、精囊、脾及蛛网膜脏器囊肿、心脏瓣膜异常、颅内动脉瘤等。肾脏表现为腰痛、腹痛、镜下或肉眼血尿、高血压、肾功能不全等。ADPKD主要致病基因有两个,PKD1和PKD2,其突变导致疾病分别占约78%和15%。分别编码多囊蛋白1和2。GANAB基因被确认为第三种致病基因,导致较轻表型;DNAJB11基因等新基因也被发现可能参与囊肿形成。约8%的患者无家族史,由自发突变引起,精准基因检测对诊断具有重要意义。ARPKD则通常在婴幼儿时期发病,其临床表现以严重肾功能障碍和先天性肝纤维化为主。患儿可能出现胎儿期羊水过多、新生儿呼吸窘迫综合征、肝脾肿大及高血压等症状,若未及时干预,病情进展迅速,预后较差。ARPKD主要由PKHD1基因突变引起,该基因位于6p12.2,编码纤维囊蛋白(fibrocystin)。此外,研究发现,PKHD1基因的不同突变类型(如截短突变或错义突变)会导致ARPKD表型的显著差异,严重程度从轻度肾功能不全到快速进展至ESKD不等。对于少数疑难病例,探索其他潜在致病基因(如DZIP1L)及其与PKHD1基因的相互作用,将有助于完善对ARPKD发病机制的理解并推动精准治疗的发展。
一、ADPKD治疗新进展:新兴疗法与基因治疗齐头并进
随着对多囊肾病(ADPKD)病理机制的深入理解,许多新型治疗策略正在开发中。以下是部分处于临床试验阶段的新兴疗法:SGLT2抑制剂通过减少肾小管对葡萄糖的重吸收,减轻肾脏负担,已在非ADPKD慢性肾病中证明了其肾脏保护作用。目前,相关临床研究正在探索其在ADPKD患者中的潜在效果,尤其是减缓囊肿生长和改善肾功能的能力。二甲双胍通过激活AMPK通路和抑制mTOR信号通路,展现出延缓ADPKD囊肿生长的潜力。IMPEDE-PKD试验正在验证其对ADPKD患者的长期肾功能保护作用,有望成为代谢调控的有效疗法。动物实验表明,热量限制和生酮饮食可通过代谢干预延缓囊肿生长。然而,患者依从性和长期安全性尚需进一步验证,未来研究将聚焦于优化饮食方案以提升疗效。他汀类药物(如普伐他汀)因其抗炎和抗增殖作用,在初步研究中显示可减缓儿童ADPKD患者囊肿体积增长。相关研究正在扩展至成人患者,可能为心血管合并症风险高的患者提供双重保护。EZH2抑制剂通过调控表观遗传机制,减少囊肿相关基因表达异常。在动物模型中,该药物显著抑制囊肿生长并改善肾功能,正在临床试验中评估其安全性和有效性。近年来,基因治疗在多囊肾病(ADPKD)的研究中取得重要进展,特别是针对致病基因的靶向干预技术成为研究的热点。其中,RGLS8429和VX-407是目前正在开发的两种具有代表性的基因治疗药物。RGLS8429是一种创新性的反义寡核苷酸疗法,靶向作用于miR-17,这是一种关键的microRNA(小分子RNA),被认为在调节多囊蛋白1和2水平中起抑制作用。作用机制:miR-17能够抑制PKD1和PKD2基因的表达,其过表达会进一步降低多囊蛋白的功能,促进囊肿的形成和进展。RGLS8429通过抑制miR-17的活性,释放对PKD1和PKD2基因的抑制效应,从而恢复正常的蛋白功能。
临床试验进展:目前,RGLS8429正在进行1b期临床试验,主要目的是评估其安全性、耐受性以及药代动力学特性。同时,试验还将探索尿液中多囊蛋白(PC1和PC2)的水平变化是否可作为治疗效果的标志物。初步动物实验表明,RGLS8429能够显著减少肾囊肿的体积和数量,为后续研究奠定了基础。
VX-407是由Vertex公司开发的一种小分子药物,专门用于纠正PKD1基因的功能缺陷。PKD1基因突变是ADPKD最常见的致病原因,约占所有病例的81%,尤其是截短突变会显著加速病程进展。二、ADPKD临床管理必备利器:“诊、筛、监、评、治”全攻略
对于有明确ADPKD家族史患者,主要依靠肾脏影像学方法进行诊断。首选肾脏超声检查,ADPKD超声和MRI诊断标准和排除标准见表1。肾脏MRI对发现肾脏较小囊肿更为敏感(超声和MRI可检出囊肿直径分别为0.5~1 cm和0.3 cm)。ADPKD患者的成年直系亲属应进行疾病筛查。推荐对有明确ADPKD家族史的胎儿进行肾脏B超检查,ADPKD胎儿可表现为肾脏回声增强,约11%胎儿可有肾囊肿形成,但B超检查的特异性和敏感性较差。ADPKD的基因诊断主要采用长片段PCR联合二代测序(NGS)技术进行检测。以下情况应进行ADPKD突变基因诊断:①无家族史散发的ADPKD患者、10%~25%ADPKD患者无阳性家族史,原因包括自发突变、亲代数据缺失等;②ADPKD家族史阳性,但超声检查不能确诊ADPKD的潜在活体肾脏捐献者;③特殊类型ADPKD(如早期和严重ADPKD、肾囊肿明显不对称、影像学表现不典型、肾衰竭而无明显肾脏增大、家庭成员病情差异显著);④胚胎植入前遗传诊断。PKD基因突变检出率大约在90%,仍有10%的突变不能检出。识别高危的快速进展患者对于制定个体化治疗方案至关重要。目前,已有多种工具和生物标志物被用于预测ADPKD疾病进展:eGFR的轨迹是疾病评估的重要指标。尽管ADPKD的肾囊肿自幼开始生长,但eGFR的下降往往延迟到成年中期以后。因此,当eGFR开始显著下降(>2.5 ml/min/y)时,可作为疾病快速进展的标志。TKV是一个早期生物标志物,可通过MRI或CT影像进行测量。Mayo分型根据患者的年龄和标准化身高肾体积(htTKV)将患者分为五类风险组。TKV越大,疾病进展越快。根据ADPKD影像学特点,可将ADPKD分为两类,其中1类为ADPKD典型影像学表现,约占全部病例95%;2类为非典型影像学表现,约占全部病例5%17。利用身高矫正的TKV(htTKV)可将1类患者疾病进展分为1A、1B、1C、1D及1E 5个亚类,各级所对应的TKV预估年增长率分别为<1.5%、1.5%~3%、3%~4.5%、4.5%~6%、>6%(图1)。2类非典型影像学表现包括2A和2B两个亚类。1A和2类患者疾病进展较慢;1B亚类患者应在2~3年后再测定TKV以评估疾病进展;1C、1D和1E的患者,疾病进展较快。HtTKV,身高校正总肾脏体积(ml/m)。1A型HtTKV年增长率<1.5%;1B型1.5%~3.0%;1C型3.0%~4.5%;1D型4.5%~6.0%;1E型>6.0%。PKD1基因中的截短突变通常导致更快的病程进展,其患者的eGFR下降速度显著加快,进入终末期肾病的中位年龄约为54岁。而非截短突变则表现为较慢的病程进展。相比之下,PKD2突变的患者进展更为缓慢,进入ESRD的中位年龄约晚20至25年。这一评分结合了性别、早期并发症(如高血压和泌尿系统事件)以及基因型信息,将患者分为低、中和高风险组(表2)。根据得分,将患者进展至ESRD的风险分为低(0~3分)、中(4~6分)、高(7~9分)三组,其发生ESRD的平均年龄为70.6、56.9和49岁。血清和尿液中的某些生物标志物(如蛋白尿和尿酸等代谢产物)与疾病进展相关,但目前在临床应用中的预测效能有限。当前的ADPKD治疗目标包括减缓囊肿生长、延缓肾功能衰竭进展、管理并发症及改善患者生活质量。托伐普坦是目前唯一获批的疾病进展药物,推荐给予eGFR>60 ml/min 和肾体积 ≥750 ml的患者托伐普坦治疗。其通过抑制囊肿上皮细胞内的cAMP水平,减缓囊肿的生长和肾功能下降速度。TEMPO 3:4和REPRISE试验表明,托伐普坦可减缓eGFR年下降速率约1 ml/(min·1.73 m²),但其使用受限于常见的副作用(如多尿、夜尿、口渴感)以及高昂的治疗费用。此外,该药物还可能引发肝功能异常,需要定期监测。高血压是ADPKD患者最早期和最常见的并发症之一。由于肾囊肿的生长引发肾脏缺血,导致肾素-血管紧张素系统(RAS)的激活。因此,ACEI或ARB是高血压管理的一线药物。对于50岁以下且eGFR>60 ml/(min·1.73 m²)的患者,建议将血压控制在 ≤110/75 mmHg,以减缓囊肿生长。水摄入:增加水分(2.5~4 L)摄入以抑制抗利尿激素的分泌可能有助于延缓疾病进展。推荐每日尿量≥2 L,或晨尿渗透压≤250~300 mOsm/kg。
低盐饮食:每日钠摄入量建议控制在2 g以下,以帮助控制血压并减轻托伐普坦引起的多尿。
保持健康体重:肥胖与囊肿生长和肾功能下降速度加快相关。适度减重可能带来益处。
戒烟与运动:吸烟加速疾病进展,应尽早戒烟。同时,鼓励患者进行适度的体育锻炼,但应避免接触性运动以防止囊肿破裂。
肾囊肿感染:首选脂溶性抗生素(如喹诺酮类)治疗周期通常为4周。
肝囊肿:可选用生长抑素及其类似物以减缓囊肿生长。
囊肿出血:保守治疗无效的囊肿出血可以考虑氨甲环酸治疗。
颅内动脉瘤:推荐给予ADPKD患者颅内动脉瘤筛查。
尿路结石:推荐ADPKD患者尿路结石的标准预防治疗。
确诊为ADPKD的患者及其直系亲属应接受遗传咨询,了解疾病的遗传方式、家族患病风险以及基因检测和辅助生殖技术的作用。借助胚胎植入前遗传学检测技术(PGT),可筛选出不携带致病基因的胚胎,通过体外受精技术移植回母体,从而阻断ADPKD的遗传风险。然而,该技术仅能避免家族中已明确的致病基因突变,对自发突变无效,且部分患者可能因无法检测到突变基因或辅助生殖成功率限制而无法实施。临床表现与影像学检查 ARPKD多在产前超声及新生儿时期发现肾脏异常,典型影像学表现为肾脏对称性增大伴回声增强(皮髓质分化异常),胎儿尿量减少可能引发羊水过少。高分辨率超声、增强CT和MRI可进一步显示肾脏集合管扩张和肾盂肾盏扩张。此外,肝脏纤维化随年龄进展,可通过影像学发现肝脾肿大和门静脉扩张。基因检测 约95%的ARPKD患者携带PKHD1基因突变,通过直接DNA测序可检测出绝大多数致病突变,但仍存在检测盲区(如非编码区域突变)。NGS技术的应用显著提升了突变检测的准确性,为明确诊断和鉴别诊断提供重要依据。监测:定期监测肝肾功能、血压、电解质及影像学变化,避免使用肝肾毒性药物。
高血压管理:ARPKD患儿常在出生后一个月内出现高血压,建议限制钠盐摄入,并优先使用ACEI或ARB类药物。
电解质管理:尿液浓缩功能障碍易引发电解质紊乱,应常规监测并及时纠正。
生长发育支持:通过补充营养、纠正酸中毒及必要时使用生长激素,改善患儿生长发育。
约50%的ARPKD患者在10年内进展为终末期肾病,肾移植是主要治疗方式,可显著改善长期生存率。对伴胆管炎和胆管扩张的患者,推荐实施肝肾联合移植。1.基因治疗:针对PKHD1基因突变的基因编辑(如CRISPR技术)正在探索中,有望实现病因治疗。反义寡核苷酸技术通过修正PKHD1基因的剪接缺陷,提高正常基因表达,并通过靶向c-myc mRNA改善ARPKD小鼠模型的症状,展示了治疗剪接缺陷相关ARPKD的潜力。利用CRISPR/Cas9敲除P2rx7基因,显著延缓ARPKD大鼠模型中的囊肿生长,为靶向P2X7信号的精准治疗提供了新的思路。2.表观遗传学研究:对纤维囊蛋白调控机制的深入研究可能揭示更多治疗靶点。3.再生医学:基于干细胞技术的肾脏修复和再生在实验阶段表现出潜力。ADPKD和ARPKD的诊治正迈入多维度发展的新阶段。托伐普坦等疾病修正疗法为ADPKD高危患者提供了延缓病程的机会,而血压管理和生活方式干预则为所有患者奠定了基础性支持。新兴疗法的快速进展,尤其是在早期干预和儿童患者领域的探索,为填补当前治疗空白带来了希望。然而,这些进展也伴随着挑战,包括高昂的治疗成本、部分疗法的副作用,以及对患者生活质量的潜在影响。针对ADPKD的未来研究应重点开发更有效、更耐受的治疗策略,并通过大规模临床试验验证新疗法的长期安全性和效益。ARPKD的诊治虽然起步较晚,但基因检测和先进治疗技术的发展极大地提升了诊断的准确性和治疗的个性化水平。通过多学科联合管理、新兴疗法的应用和基于基因的早期干预,ARPKD患者的预后和生活质量有望在未来得到显著改善,为这一罕见疾病带来全新的治疗方向和希望。
副教授,副主任医师,硕士研究生导师
ERA YNP Fellow,上海市抗癌协会肿瘤肾脏病学专委会常委,中国民族卫生协会重症代谢疾病分会委员,中国非公医协肾脏病与透析委员会委员。Clinical Kidney Journal编委,BMC Nephrology编委,Frontiers in Nephrology 客座副主编,ABST编委,《临床肾脏病杂志》编委。
共发表中英文期刊论文110余篇,其中第一、共一或通讯作者发表SCI 61篇,包括JASN、KI、AJKD、NDT、JTM、NEJM等杂志。
主持国家自然科学基金1项,上海市科技创新行动计划1项,中国博士后科学基金面上项目1项;获2024 ERA Travel Grant,第一申请人获国家专利11项,肾病综合征第二版副主编,Molecular Insights for Harnessing Urine Biomarkers in Precision Medicine副主编,参编罕见病学,临床肾脏病理学等专著9部。获2024 ERA最佳研究者论文奖,2024中国医师协会肾脏内科医师分会优秀论文奖。
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