CKJ最新综述丨肾活检在膜性肾病诊断中的作用：现状与思考
文摘
健康
2025-01-22 17:04
北京
膜性肾病（MN）作为常见的肾脏疾病，其诊断与治疗策略一直是肾脏病学领域的研究热点。随着对MN发病机制的深入探究，如M型磷脂酶A2受体（PLA2R）等靶抗原的发现以及相应血清抗体检测技术的发展，MN的诊断模式正经历深刻变革。然而，肾活检在MN管理中的地位仍备受关注。近期，欧洲肾脏协会（ERA）官方期刊CKJ刊载的一篇综述结合临床案例与研究进展，深入剖析肾活检在MN诊断中的作用，旨在为临床实践提供全面且深入的指导。本刊整理核心内容，以飨读者。在过去，MN主要分为原发性和继发性两类，但这种分类方式在临床应用中存在一定局限性。2009年PLA2R作为靶抗原的发现成为MN研究的关键转折点，此后多种相关抗原陆续被识别，约90%的MN病例可归因于这些抗原。血清抗PLA2R自身抗体滴度作为高度特异性的诊断与预后生物标志物，使得仅依据血清学检测诊断原发性MN成为可能，进而引发了关于肾活检必要性的广泛讨论。传统上，肾活检在MN诊断中占据核心地位，其能够提供肾小球、肾小管间质及血管等多方面的病理信息，对于明确疾病类型、评估病变程度及判断预后具有不可替代的作用。例如，通过观察肾小球基底膜增厚、免疫球蛋白 G（IgG）和补体沉积等典型病理特征，可确诊MN，并依据病理分期指导治疗决策。然而，随着血清学诊断技术的进步，肾活检的这一传统地位受到了挑战。一位43岁女性患者，表现为6个月的肾病综合征（蛋白尿7 g/d，血清白蛋白2.6 g/dl），肾功能正常（血清肌酐1.1 mg/dl，估算肾小球滤过率[eGFR]96 ml/min），无系统性疾病史及合并症，未服用特殊药物。血清学检查仅PLA2R抗体呈高滴度阳性，接受利妥昔单抗（RTX）治疗后，虽然血清PLA2R抗体转阴，但9个月后肾功能恶化（血清肌酐升至2.9 mg/dl，蛋白尿增加至13 g/d）。肾活检显示8个肾小球全球硬化、2个节段性硬化，其余26个肾小球呈现MN经典特征，免疫荧光可见 IgG4（3 +）、C3（+）、C1q（±）于上皮下沉积且PLA2R染色阳性。基于此，后续调整治疗方案为使用obinutuzumab。此案例表明，尽管血清学指标和临床表现具有一定的诊断与治疗指导意义，但在部分情况下，缺乏肾活检提供的组织学信息可能导致患者管理的困境。如该患者在RTX治疗后出现与预期不符的病情变化，肾活检结果为进一步治疗决策提供了关键依据，凸显了肾活检在特殊临床情境下的重要性。血清学检测凭借其非侵入性的特点，在MN诊断中具有显著优势，尤其是抗PLA2R抗体检测，能够在一定程度上简化诊断流程，减少患者的痛苦与风险。对于基层医疗单位而言，若能准确开展血清学检测，将有助于早期识别MN患者，提高诊断效率。然而，血清学诊断也存在诸多局限性。一方面，检测技术的准确性受实验室条件限制较大，不同实验室在酶联免疫吸附测定（ELISA）和免疫荧光（IF）等检测方法的标准化程度和操作水平上存在差异，可能影响结果的可靠性。另一方面，仅依靠血清学检测难以全面了解肾脏的病理状态，如无法准确判断肾小球硬化、肾小管间质纤维化等病变程度，而这些信息对于评估疾病预后和制定个性化治疗方案至关重要。此外，抗PLA2R抗体滴度受疾病进展、治疗干预及免疫状态等多种因素影响，其动态变化规律复杂，增加了仅依据血清学指标进行病情判断和治疗调整的难度。通过对108例MN患者的聚类分析发现，患者在肾功能和组织病理学特征方面存在显著异质性。其中，Cluster 1表现出较高的肾小管萎缩和间质纤维化程度，基线和12个月时的 eGFR均较低，且12个月后PLA2R抗体水平最高，预后相对较差；Cluster 2纤维化和硬化程度适中，eGFR处于中间水平；Cluster 3纤维化和硬化程度最低，eGFR最高。在49例eGFR>60ml/min的患者中，血清PLA2R抗体阳性率为57%，其中4例血清学阴性但组织化学阳性，17例血清和组织学均阴性，这些患者若不进行肾活检可能会被误诊或漏诊。这充分表明MN患者并非同质群体，肾活检能够深入揭示患者个体间的病理差异，为精准诊断、预后评估和个性化治疗提供关键信息。对于不同病理类型和严重程度的MN患者，治疗策略可能截然不同，如对于伴有严重肾小管间质病变的患者，在免疫抑制治疗的同时可能需要加强对肾小管功能的保护措施，而这些决策离不开肾活检提供的详细病理资料。在MN治疗中，利妥昔单抗作为一线治疗药物在特定患者群体（如年轻、肾功能正常且抗PLA2R抗体阳性的肾病综合征患者）中已被证实有效。但对于一些特殊患者，如本案例中蛋白尿严重、抗PLA2R抗体水平高且对利妥昔单抗治疗无反应的患者，肾活检有助于明确治疗失败的原因，进而指导后续治疗方案的调整。通过肾活检观察到的B细胞浸润程度、肾小球硬化比例及免疫复合物沉积情况等，可帮助医生判断是否需要更换更强效的B细胞耗竭剂或联合其他治疗方法，如使用obinutuzumab或添加针对补体系统的治疗药物等，以提高治疗效果，改善患者预后。此外，肾活检还可用于监测疾病进展和治疗反应。在治疗过程中，根据肾活检病理结果的动态变化，如肾小球病变的改善、免疫复合物沉积的减少等，可及时调整治疗剂量或疗程，避免过度治疗或治疗不足，实现治疗的精准化和个体化。既往研究表明，在经验丰富的中心，肾活检可作为门诊手术安全开展，即使对于高风险患者（如透析患者），其并发症发生率也较低。在108例MN患者的队列研究中，仅出现0.9%的轻微并发症且无需住院治疗，无重大并发症发生。这为肾活检在MN诊断中的广泛应用提供了有力的安全保障。随着技术的不断进步，微切割和组学技术等新兴手段为肾活检带来了新的发展机遇。这些技术能够从基因、蛋白质等分子水平深入分析肾脏组织，进一步揭示MN的发病机制和病理生理过程，为精准诊断和治疗提供更多潜在靶点。然而，受成本和技术可及性的限制，目前这些先进技术仅在少数中心得以应用。尽管如此，肾活检结合传统病理与新兴技术的发展趋势，有望在未来为MN患者的管理提供更全面、深入的信息支持。对于表现为肾病综合征、肾功能正常、抗PLA2R血清学阳性且无其他蛋白尿病因的患者，可考虑在初始治疗（如利妥昔单抗治疗）后至少观察12个月，期间密切监测蛋白尿和抗PLA2R抗体水平变化。若病情无明显改善，则应及时进行肾活检，以获取组织学信息指导后续治疗。但对于存在以下情况的患者，肾活检的必要性更为突出：①血清学检测结果不明确或存在矛盾；②肾功能异常或出现急性肾损伤；③怀疑继发性MN但病因不明；④治疗过程中病情恶化或复发。在实际临床工作中，应综合考虑患者的具体情况，权衡肾活检的风险与收益，制定个性化的诊断策略。同时，对于决定进行肾活检的患者，应选择经验丰富的医疗机构和专业人员操作，确保手术的安全性和标本的质量，以充分发挥肾活检在MN诊断和治疗中的作用。尽管血清学诊断在MN领域取得了重要进展，但肾活检在当前MN患者管理中仍具有不可忽视的重要作用，尤其是在面对患者异质性、复杂病情变化及治疗决策困境时，肾活检提供的组织学信息能够为精准医疗提供有力支持。未来，随着技术的进一步发展和研究的深入，有望在优化血清学检测方法的同时，充分发挥肾活检在分子病理诊断等方面的潜力，建立更加精准、高效的MN诊断与治疗体系，改善患者的预后和生活质量。在临床实践中，应依据患者的个体特征和疾病进程，合理选择诊断方法，充分发挥血清学检测与肾活检的优势，实现MN患者的个体化管理与精准治疗，推动肾脏病学领域在MN诊疗方面的持续发展。
参考文献：Horton ES. Lifestyle Interventions for Prevention of Diabetes and the Metabolic Syndrome. Presented at: Cardiometabolic Health Congress; Oct. 10-13, 2019; Chicago.
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