缺氧激活型缓释纳米药物增强肝癌经动脉化疗栓塞疗效

文摘   科学   2024-09-08 20:00   四川  




近期,中国科学技术大学附属第一医院吕维富教授团队在《Journal of Controlled Release》期刊2024年第372期上发表了题为“Sustained release hypoxia-activated prodrug-loaded BSA nanoparticles enhance transarterial chemoembolization against hepatocellular carcinoma”的研究文章。研究者针对经动脉化疗栓塞术(TACE)治疗中晚期肝细胞癌(HCC)面临的疗效受限及治疗抵抗等相关问题,着眼于肝癌 TACE治疗后肿瘤乏氧,诱导肿瘤血管生成,促进肿瘤复发和转移等困局,研发了一种乏氧激活型缓释肿瘤细胞毒性药物载体,经导管精准投送,实现肿瘤动脉栓塞、乏氧诱导局部持续释放高浓度抗肿瘤药物目标。该研究发现:采用乏氧激活缓释前药纳米颗粒作为栓塞材料,用于肝癌TACE治疗,可以增强抗癌疗效,促进肿瘤组织免疫细胞浸润,并具有协同预防肺转移的作用,预期乏氧激活缓释前药纳米颗粒可能是一种有前景的介入治疗栓塞剂,可以改善肝癌的治疗效果。





原发性肝细胞癌是目前我国第4 位常见恶性肿瘤和第2 位肿瘤致死病因,严重威胁人民群众生命和健康 [1]。TACE是目前指南推荐的巴塞罗那临床肝癌分期(BCLC)B期或中国肝癌分期(CNLC)Ⅱb~Ⅲa期患者一线治疗方式 [2]。但只有50%~60%的BCLC B期患者受益于TACE,TACE的中位总生存期(mOS)仅为19.4个月 [3]。对于中晚期肝癌,TACE治疗在生存获益方面也不令人满意。

造成TACE效果不佳的原因是多方面的,但TACE治疗后缺氧造成的缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)上升,促进新血管形成以供给瘤体组织生长所需的营养物质和氧气,促进肝癌细胞远处转移和复发 [4]。因此,开发干预缺氧微环境或研发利用缺氧微环境治疗的技术和药物,将缺氧微环境转化为肿瘤治疗的潜力,对提高中晚期HCC整体生存获益具有重要意义。

替拉扎明(TPZ)是一种可被缺氧环境激活的生物还原剂,在缺氧条件下对小鼠和人类肿瘤细胞系的毒性比常氧条件下高300倍。其在缺氧环境下被激活,生成一种高活性的自由基中间体,与DNA作用,造成DNA的单链和双链断裂、染色体畸变,从而杀死细胞。常氧条件下,还原的TPZ自由基会迅速氧化回TPZ母体,同时伴有毒性很低的超氧自由基的产生 [5]。传统的经静脉滴注给药方式存在“一过性”弊端,不能持续性“缓释”;经导管一次性灌注TPZ,属于“突释”给药模式,难以发挥持续、有效的抗肿瘤效果。因此,迫切需要开发一种缺氧触发、缓控释放药物的新型 TACE 栓塞材料,实现栓塞、缺氧激活、缓释投药“一箭三雕”的目标,提高治疗效果。

在这项研究中,该团队研发的一种缓释缺氧激活型药物载体,实现局部高药物浓度及在肿瘤中的持续释放药物,并利用肝癌TACE术后缺氧微环境,诱发药物抗肿瘤毒性(图1)。


图1. 利用缓释缺氧激活型药物增强肝癌经动脉化疗栓塞治疗效果


研究者通过血清白蛋白(BSA)负载TPZ,构建纳米颗粒。对该纳米颗粒的物理表征、理化性能、体内外释放特性、生物安全性进行充分评估。在此基础上,建立兔肝癌动物模型,经导管将纳米药物递送至肿瘤部位,并与常规TACE(DOX-TACE)进行疗效比较。研究结果显示:该新型TACE系统可以显著提高兔肝癌模型的治疗效果,抑制了肿瘤的生长速度(图2),肿瘤组织免疫细胞浸润增加,减少肺转移,而且未增加肝脏和肾脏毒性。


图2. 采用TACE 治疗后,兔肝癌模型的MRI 图像(肿瘤区域用红色虚线标记)

研究亮点


  1. 传统的 TACE 治疗是将化疗药物一次性投送到肿瘤局部,是“突释”性给药方式,影响药物持续和可控释放。该研究开发了一种新型TACE 栓塞材料,利用血清白蛋白(BSA)负载TPZ,实现持续缓慢的药物释放;
     
  2. 针对肝癌TACE后肿瘤局部缺氧的不利影响,研究者开发了乏氧诱导缓释细胞毒性药物载体,实现栓塞肿瘤血管、缺氧激活、缓释投药“一箭三雕”的目标,提高治疗效果。


文章信息


Volume 372, August 2024, Pages 155-167

https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2024.06.026

作者信息



 通讯作者 



吕维富,一级主任医师,博士研究生导师。学术兼职包括安徽省医学会放射学分会主任委员、安徽省综合介入技术质控中心主任、中国医师协会介入医师分会肿瘤专家组组长等。长期从事肝癌介入治疗临床与基础研究,是国务院特殊津贴专家,在Lancet Oncology等学术期刊发表高质量研究论文100余篇。


吴义,中国科学技术大学博士后,主要研究方向是免疫治疗与疫苗开发,以第一作者或通讯作者在Cell Research,Advanced Materials等国际期刊发表多篇高质量论文。



 第一作者 




郝迎红,中国科学技术大学博士研究生。主要研究方向是纳米诊疗药物在肝癌经导管动脉化疗栓塞治疗中的应用研究。

祝文智,安徽医科大学硕士研究生。主要研究方向是肝癌经导管动脉化疗栓塞治疗和靶向治疗的临床研究。

李洁,中国科学技术大学硕士研究生。主要研究方向是载药微球在肝癌经导管化疗栓塞治疗中的机制研究。



参考资料



  1. H. Sung, J. Ferlay, R.L. Siegel, M. Laversanne, I. Soerjomataram, A. Jemal, F. Bray, Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries, CA Cancer J. Clin. 71 (2021) 209–249.
  2. J. Feng, J. Zhou, Y. Wu, H.-M. Shen, T. Peng, G.-D. Lu, Targeting mitophagy as a novel therapeutic approach in liver cancer, Autophagy 19 (2022) 2164–2165.
  3. B. Y. Zhong, Z. C. Jin, J. J. Chen, H. D. Zhu, X. L. Zhu, Role of Transarterial Chemoembolization in the Treatment of Hepatocellular Carcinoma, J. Clin. Transl. Hepato. 11 (2022) 480–489.
  4. M. Petrillo, F. Patella, F. Pesapane, M.B. Suter, A.M. Ierardi, S.A. Angileri, C. Floridi, M. de Filippo, G. Carrafiello, Hypoxia and tumor angiogenesis in the era of hepatocellular carcinoma transarterial loco-regional treatments, Future Oncol. 14 (2018) 28.
  5. E. Arthur-Baidoo, J. Ameixa, P. Ziegler, F. Ferreira da Silva, M. Ončák, S. Denifl, Reactions in tirapazamine induced by the attachment of low-energy electrons: dissociation versus roaming of OH, Angew. Chem. Int. Ed. 59 (2020) 17177–17181.


编辑 | 谢明心  


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