靶向单核细胞实现脑部药物递送
文摘
科学
2024-06-09 20:00
四川
近期，浙江大学药物制剂研究所袁弘教授团队在《Journal of Controlled Release》期刊2024年第369期上发表了题为“M-MDSCs mediated trans-BBB drug delivery for suppression of glioblastoma recurrence post-standard treatment”的研究论文。该团队发现，放化疗可以增强胶质母细胞瘤相关内皮上细胞粘附因子表达，且免疫抑制相关M-MDSCs倾向于受到这些粘附因子的招募。由此，该团队构建了一种靶向外周单核细胞样髓源性抑制细胞（M-MDSCs）的药物递送系统（命名为αLy-6C-LAMP），靶向M-MDSCs并利用其作为媒介，携带药物穿过血脑屏障进入肿瘤微环境。αLy-6C-LAMP作为一种易于制备的药物递送系统，静脉注射一次可以维持荷瘤小鼠瘤内3-5天较高水平的PD-L1陷阱蛋白表达，治疗期间经过两次αLy-6C-LAMP给药显著抑制了常规治疗后荷瘤小鼠瘤内免疫逃逸。
胶质母细胞瘤可以生长在手术难以进入的脑区，在切除边缘2-3厘米内复发的概率在90%以上。标准治疗后胶质母细胞瘤复发的概率接近100%，其中术后有明显残留病灶的患者平均生存期仅为6个月，且当疾病以多病灶的方式复发时生存期甚至更短。针对PD-1蛋白或其配体PD-L1的单克隆抗体免疫检查点抑制剂在几种癌症的治疗中产生了显著的临床药效。然而，包括胶质母细胞瘤在内的神经系统性疾病在历史上一直受到血脑屏障药物渗透不良的限制。如，纳武单抗的计算分子量为146 kDa，要远大于血脑屏障所允许通过的400 Da，意味着抗体所介导的PD-1/PD-L1阻断通常只能发生在血脑屏障外部。在本研究中，研究团队首先发现，放化疗增强了胶质母细胞瘤相关内皮上细胞粘附因子的表达，而免疫抑制相关单核细胞样髓源性抑制细胞（M-MDSCs）更倾向于受到粘附因子的招募。这些M-MDSCs进入肿瘤微环境并开始高表达PD-L1，帮助胶质母细胞瘤衰竭细胞毒性T细胞，从而逃避免疫系统杀伤，促进其后续复发。由此，研究团队构建了一种靶向外周M-MDSCs的药物递送系统（命名为αLy-6C-LAMP），并使其负载克隆了分泌式PD-L1工程陷阱融合蛋白编码序列的pcDNA3.1载体，利用M-MDSCs作为媒介，使其携带药物穿过血脑屏障进入肿瘤微环境，阻断瘤内PD-1/PD-L1通路。αLy-6C-LAMP作为一种易于制备的药物递送系统，静脉注射一次可以维持荷瘤小鼠瘤内3-5天较高水平的PD-L1陷阱蛋白表达，治疗期间有且唯有的两次αLy-6C-LAMP给药显著抑制了常规治疗后荷瘤小鼠瘤内免疫逃逸。![]()
图1. M-MDSCs介导的跨血脑屏障药物递送策略抑制标准治疗后胶质母细胞瘤的复发 [1]
Volume 369, May 2024, Pages 199-214https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2024.03.043
袁弘，浙江大学药学院教授，博士生导师，现任药物制剂研究所副所长，药物制剂技术国家地方联合工程实验室副主任。主要从事脂质纳米给药系统、靶向共聚物胶束给药系统等新型药物制剂的研究与新制剂的开发。在难溶性药物、多肽蛋白类药物的口服给药研究，口服淋巴靶向基础理论研究，智能递送给药系统的纳米材料与纳米载体分子设计等领域，取得了一些重要进展。主持和参加国家自然科学基金项目、国家重大科学研究计划（973）项目、浙江省科学技术厅重大科技攻关项目等多项研究。研究成果已被Advanced Materials、J Control Rel.、Biomaterials、ACS Nano、Molecular Pharmaceutics、Internation Journal of Pharmaceutics等高水平SCI期刊录用、发表，已发表SCI收录论文100余篇；获得国家发明专利授权20余项，获得新药证书2项、临床批件1项；获得浙江省科技进步一等奖1项、二等奖2项、三等奖1项、教育部自然科学二等奖1项。俞彤，浙江大学药学院2018级博士研究生。主要从事基于免疫细胞的新型药物递送系统用于炎症性疾病治疗的研究。
Yu, K., et al., M-MDSCs mediated trans-BBB drug delivery for suppression of glioblastoma recurrence post-standard treatment. Journal of Controlled Release, 2024. 369: p. 199-214.
本文系本公众号原创，欢迎个人转发分享。其它任何媒体、网站如需转载，需在正文前注明来源于J Control Release微信公众号。
