新型纳米调节剂可逆性打开血-脑肿瘤屏障,助力脑肿瘤治疗

文摘   科学   2024-06-30 20:00   四川  






近期,苏州大学药学院韩亮团队在《Journal of Controlled Release》期刊2024年第369期上发表了题为“Nanomodulators targeting endothelial WNT and pericytes to reversibly open the blood–tumor barrier for boosted brain tumor therapy”的文章。针对脑转移瘤药物治疗受限于血-肿瘤屏障(blood–tumour barrier,BTB)的低渗透性,基于WNT信号通路调控BTB紧密连接蛋白的表达和BMX介导周细胞维持,该团队构建了一种从结构和功能上破坏BTB紧密连接的可逆的、分子量选择性的BTB纳米调控系统。基于以上工作,研究人员在本文中首次提出可逆性纳米调控子联合化疗治疗脑肿瘤的设计,并与单纯化疗相比,纳米调控子能以时间依赖性、可逆性和大小选择性的方式选择性地打开 BTB,同时保留健康的 BBB,高效提升小分子药物的入脑能力。





脑转移瘤严重危害人类健康。由于在中枢神经系统中侵入性生长,脑转移瘤在几个月内即引起明显的神经系统症状,预后极差。更困难的是,由中枢神经系统和外周血液循环之间的内皮细胞紧密连接形成的血脑屏障对治疗药物进入大脑构成了巨大的障碍。内皮间紧密连接是拉链状的高动态结构,随着生理和病理状况而发生变化(分解或重组),通过使用紧密连接调节剂改善跨血脑屏障的药物递送,为血脑屏障的可逆打开提供了机会[1-2]。因此,开发具有紧密连接调节功能的更高效、更安全的纳米平台用于血脑屏障渗透和脑转移治疗是非常必要的。

最近的研究表明,在胚胎血管生成过程中,神经祖细胞通过WNT信号通路诱导内皮细胞表达BBB特异性蛋白,包括紧密连接蛋白和特异性营养转运蛋白。然后,周细胞通过BMX调节紧密连接结构和限制胞吞转运,在胚胎发生过程中加强BBB。星形胶质细胞在成年、损伤和疾病期间进一步帮助调节屏障功能[3](图1)。



图1. 调节血脑屏障形成的细胞相互作用的模型


基于WNT信号通路调控BTB紧密连接蛋白的表达和BMX介导的周细胞维持,本研究构建了一种从结构和功能上破坏紧密连接的可逆的、分子量选择性的BTB纳米调控系统。研究人员选用生物可降解的高分子材料PLGA-PLL为基础载体,内部包载WNT抑制剂硝唑尼特和BMX抑制剂伊布替尼,分别用于抑制WNT信号通路打开的紧密连接和降低血管外周细胞覆盖率;为了避免对正常BBB的损害,基于ICAM-1在BTB上的特异性表达[4],纳米粒表面修饰靶向ICAM-1的γ3多肽,构建选择性破坏BTB的纳米调控系统(NI@I-NPs),以增强脑转移对化疗的敏感性。NI@I-NPs先在BTB内皮细胞中释放NTZ以阻断其WNT信号通路,破坏内皮细胞间的紧密连接;然后纳米粒经ICAM-1介导的跨细胞转运在周细胞中释放伊布替尼使周细胞凋亡,周细胞覆盖率降低又会引起紧密连接结构破坏,二者协同打开血-脑肿瘤屏障以提高低渗透性药物入脑(图2)。



图2. 基于WNT信号通路和周细胞可逆地打开BTB的纳米调控系统的作用机制图


该研究团队通从体内外水平考察了WNT抑制剂NTZ对紧密连接蛋白的影响,以及BMX抑制剂对周细胞影响。结果表明,NTZ@I-NPs可以抑制脑内皮细胞上的WNT信号通路,继而下调BTB上的紧密连接;IBR@I-NPs可以下调周细胞上BMX的表达,并特异性降低脑转移区域的周细胞覆盖率,而对正常脑区无影响,这也再次证明了ICAM-1多肽的修饰可以避免纳米粒在正常脑组织蓄积。


随后,该研究团队对NI@I-NPs提高BTB渗透性的水平进行了研究。NTZ/IBR质量比为1:2时,预给药NI@I-NPs后脑转移区域的DOX蓄积浓度最高;DOX蓄积在NI@I-NPs给药后的48 h~72 h达到峰值,并逐渐恢复到背景水平。这证明了NI@I-NPs通过调节紧密连接打开BTB是可逆的,有时限的;用NI@I-NPs预处理24 h后, 渗漏到下腔的DOX含量和10 kDa右旋糖酐含量显著增多,而渗漏到下腔的40 kDa右旋糖酐含量与对照组无异。这表明,NI@I-NPs能以时间依赖性、可逆性和大小选择性的方式选择性地打开 BTB,同时保留健康的 BBB。


最后通过药效学研究结果表明,相比单给化疗药物DOX和ETO组,NI@I-NPs/DOX和NI@I-NPs/ETO组显著延长了乳腺癌脑转移模型鼠的中位生存期,这证明NI@I-NPs可以高效提升小分子药物的入脑能力,为脑肿瘤治疗带来了新的可能。


研究亮点


  1. 新型纳米调节剂:研究团队设计了一种名为NI@I-NPs的纳米颗粒,它能够靶向特定的ICAM-1,从而在肿瘤相关血管中特异性地打开BTB;

     

  2. WNT信号通路与周细胞:通过靶向内皮WNT信号通路和肿瘤周细胞,这种纳米颗粒能够调节紧密连接,降低BTB的渗透性;

     

  3. 时间依赖性与可逆性:在最佳的药物质量比(NTZ/IBR 1:2)下,BTB的打开效果在48-72小时内达到最佳,且具有可逆性,避免了颅内水肿和认知障碍;

     

  4. 治疗潜力:结合化疗药物(如阿霉素和依托泊苷),这种纳米调控系统显著延长了乳腺癌脑转移小鼠的中位生存期。这不仅证明了其在提高化疗效率方面的潜力,也为其他类型的脑肿瘤治疗提供了新思路。

     

文章信息


Volume 369, May 2024, Pages 458-474

https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2024.03.047

作者信息



 通讯作者 




韩亮,苏州大学药学院特聘教授。主要从事脑靶向给药系统的设计、构建和评价研究。2016年回国工作以来,主持国家自然科学基金3项,以通讯或第一作者在Adv Mater、Adv Funct Mater、ACS Nano、Adv Sci、J Control Release、Acta Pharm Sin B、Adv Healthc Mater、ACS Appl Mater Interfaces等权威杂志发表SCI论文20余篇。



 第一作者 





慕蕊,2020级苏州大学药学专业硕士研究生,主要从事脑靶向递药方向的研究,在读期间以第一作者身份已发表SCI论文1篇。



参考资料



  1. Deng G, Peng X, Sun Z, et al. Natural-killer-cell-inspired nanorobots with aggregation-induced emission characteristics for near-infrared-II fluorescence-guided glioma theranostics[J]. ACS Nano, 2020, 14(9): 11452-11462.

  2. Boyé K, Geraldo L H, Furtado J, et al. Endothelial Unc5B controls blood-brain barrier integrity[J]. Nat. Commun., 2022, 13(1): 1169-1183.

  3. Daneman R, Zhou L, Kebede A A, et al. Pericytes are required for blood-brain barrier integrity during embryogenesis[J]. Nature, 2010, 468(7323): 562-566.

  4. Hsu J, Rappaport J, Muro S. Specific binding, uptake, and transport of ICAM-1-targeted nanocarriers across endothelial and subendothelial cell components of the blood-brain barrier[J]. Pharm. Res., 2014, 31(7): 1855-1866.

     


编辑 | 谢明心  


本文系本公众号原创,欢迎个人转发分享。其它任何媒体、网站如需转载,需在正文前注明来源于J Control Release微信公众号。


往期精彩回顾

创伤性脊髓损伤的治疗——鼻内递送特定间充质干细胞来源的小细胞外囊泡

利用自裂解连接子和内源性白蛋白增强SN38前药递送

原位诱导中性粒细胞凋亡治疗急性炎症

微针制备新方法:基于医用胶带的无衬底倒钩微针

调节性T细胞来源的外泌体介导巨噬细胞选择性极化以促进骨折愈合

靶向单核细胞实现脑部药物递送

皂树皂苷主要提取物QS-18用于脂质体佐剂递送肿瘤抗原肽的研究

Cover Story:刷状PEG聚合物上缀合的脂质影响淋巴结摄取和体内分布

原位生物矿化的锰纳米佐剂增强VLP疫苗的抗流感免疫

调控肿瘤SPARC含量提高白蛋白递送药物的肿瘤靶向性





— 长按扫码关注 


点击蓝字 阅读原文


 最新文章