图1. 调节血脑屏障形成的细胞相互作用的模型
基于WNT信号通路调控BTB紧密连接蛋白的表达和BMX介导的周细胞维持,本研究构建了一种从结构和功能上破坏紧密连接的可逆的、分子量选择性的BTB纳米调控系统。研究人员选用生物可降解的高分子材料PLGA-PLL为基础载体,内部包载WNT抑制剂硝唑尼特和BMX抑制剂伊布替尼,分别用于抑制WNT信号通路打开的紧密连接和降低血管外周细胞覆盖率;为了避免对正常BBB的损害,基于ICAM-1在BTB上的特异性表达[4],纳米粒表面修饰靶向ICAM-1的γ3多肽,构建选择性破坏BTB的纳米调控系统(NI@I-NPs),以增强脑转移对化疗的敏感性。NI@I-NPs先在BTB内皮细胞中释放NTZ以阻断其WNT信号通路,破坏内皮细胞间的紧密连接;然后纳米粒经ICAM-1介导的跨细胞转运在周细胞中释放伊布替尼使周细胞凋亡,周细胞覆盖率降低又会引起紧密连接结构破坏,二者协同打开血-脑肿瘤屏障以提高低渗透性药物入脑(图2)。
图2. 基于WNT信号通路和周细胞可逆地打开BTB的纳米调控系统的作用机制图
该研究团队通从体内外水平考察了WNT抑制剂NTZ对紧密连接蛋白的影响,以及BMX抑制剂对周细胞影响。结果表明,NTZ@I-NPs可以抑制脑内皮细胞上的WNT信号通路,继而下调BTB上的紧密连接;IBR@I-NPs可以下调周细胞上BMX的表达,并特异性降低脑转移区域的周细胞覆盖率,而对正常脑区无影响,这也再次证明了ICAM-1多肽的修饰可以避免纳米粒在正常脑组织蓄积。
随后,该研究团队对NI@I-NPs提高BTB渗透性的水平进行了研究。NTZ/IBR质量比为1:2时,预给药NI@I-NPs后脑转移区域的DOX蓄积浓度最高;DOX蓄积在NI@I-NPs给药后的48 h~72 h达到峰值,并逐渐恢复到背景水平。这证明了NI@I-NPs通过调节紧密连接打开BTB是可逆的,有时限的;用NI@I-NPs预处理24 h后, 渗漏到下腔的DOX含量和10 kDa右旋糖酐含量显著增多,而渗漏到下腔的40 kDa右旋糖酐含量与对照组无异。这表明,NI@I-NPs能以时间依赖性、可逆性和大小选择性的方式选择性地打开 BTB,同时保留健康的 BBB。
最后通过药效学研究结果表明,相比单给化疗药物DOX和ETO组,NI@I-NPs/DOX和NI@I-NPs/ETO组显著延长了乳腺癌脑转移模型鼠的中位生存期,这证明NI@I-NPs可以高效提升小分子药物的入脑能力,为脑肿瘤治疗带来了新的可能。
研究亮点
新型纳米调节剂:研究团队设计了一种名为NI@I-NPs的纳米颗粒,它能够靶向特定的ICAM-1,从而在肿瘤相关血管中特异性地打开BTB;
WNT信号通路与周细胞:通过靶向内皮WNT信号通路和肿瘤周细胞,这种纳米颗粒能够调节紧密连接,降低BTB的渗透性;
时间依赖性与可逆性:在最佳的药物质量比(NTZ/IBR 1:2)下,BTB的打开效果在48-72小时内达到最佳,且具有可逆性,避免了颅内水肿和认知障碍;
治疗潜力:结合化疗药物(如阿霉素和依托泊苷),这种纳米调控系统显著延长了乳腺癌脑转移小鼠的中位生存期。这不仅证明了其在提高化疗效率方面的潜力,也为其他类型的脑肿瘤治疗提供了新思路。
文章信息
作者信息
通讯作者
韩亮,苏州大学药学院特聘教授。主要从事脑靶向给药系统的设计、构建和评价研究。2016年回国工作以来,主持国家自然科学基金3项,以通讯或第一作者在Adv Mater、Adv Funct Mater、ACS Nano、Adv Sci、J Control Release、Acta Pharm Sin B、Adv Healthc Mater、ACS Appl Mater Interfaces等权威杂志发表SCI论文20余篇。
第一作者
慕蕊,2020级苏州大学药学专业硕士研究生,主要从事脑靶向递药方向的研究,在读期间以第一作者身份已发表SCI论文1篇。
参考资料
Deng G, Peng X, Sun Z, et al. Natural-killer-cell-inspired nanorobots with aggregation-induced emission characteristics for near-infrared-II fluorescence-guided glioma theranostics[J]. ACS Nano, 2020, 14(9): 11452-11462.
Boyé K, Geraldo L H, Furtado J, et al. Endothelial Unc5B controls blood-brain barrier integrity[J]. Nat. Commun., 2022, 13(1): 1169-1183.
Daneman R, Zhou L, Kebede A A, et al. Pericytes are required for blood-brain barrier integrity during embryogenesis[J]. Nature, 2010, 468(7323): 562-566.
Hsu J, Rappaport J, Muro S. Specific binding, uptake, and transport of ICAM-1-targeted nanocarriers across endothelial and subendothelial cell components of the blood-brain barrier[J]. Pharm. Res., 2014, 31(7): 1855-1866.
本文系本公众号原创,欢迎个人转发分享。其它任何媒体、网站如需转载,需在正文前注明来源于J Control Release微信公众号。
创伤性脊髓损伤的治疗——鼻内递送特定间充质干细胞来源的小细胞外囊泡
利用自裂解连接子和内源性白蛋白增强SN38前药递送
原位诱导中性粒细胞凋亡治疗急性炎症
微针制备新方法:基于医用胶带的无衬底倒钩微针
调节性T细胞来源的外泌体介导巨噬细胞选择性极化以促进骨折愈合
靶向单核细胞实现脑部药物递送
皂树皂苷主要提取物QS-18用于脂质体佐剂递送肿瘤抗原肽的研究
Cover Story:刷状PEG聚合物上缀合的脂质影响淋巴结摄取和体内分布
原位生物矿化的锰纳米佐剂增强VLP疫苗的抗流感免疫
调控肿瘤SPARC含量提高白蛋白递送药物的肿瘤靶向性
— 长按扫码关注 —
点击蓝字 阅读原文