戈舍瑞林是应用最广泛的促性腺激素释放激素激动剂之一，是治疗激素相关性疾病如前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜异位症的临床一线药物，具有良好的化学稳定性，经长期给药能够有效降低血液中促性腺激素和性激素的含量。然而，戈舍瑞林是一种小分子、高水溶性的短肽，口服给药具有挑战性，难以达到预期治疗效果，且临床治疗周期通常需要6个月以上。因此，注射用长效缓释制剂能够提高患者的治疗依从性。
目前，临床上应用最广泛的戈舍瑞林缓释制剂是ZOLADEX®，该制剂为一种无菌白色至米色的圆柱体，直径1 mm，长度3~6 mm，使用16-G注射针(内径1.30 mm)皮下注射至患者体内，注射部位往往会出现明显的疼痛和炎症。更严重的，植入剂注射后可能引起肿瘤的“耀斑”现象，导致肿瘤的快速生长和转移，给患者带来极大的痛苦。因此，开发一款能有效减轻注射副作用，提高患者治疗依从性的戈舍瑞林缓释制剂十分具有临床意义。
马光辉院士和韦祎研究员团队将S/O/W与快速膜乳化技术的微球制备方法结合，成功开发出尺寸均一的戈舍瑞林长效载药微球(GOS-M, 30~40 μm, Span＜0.7)，制备流程详见图1。
图1. 尺寸均一戈舍瑞林载药微球制备示意图
研究人员发现GOS-M能够适配23-G注射针(内径0.33 mm， 最大作用力59 N)实现低疼痛注射，在动物模型中，GOS-M可以持续释药超过32天，有效浓度维持在2 ng·mL-1，在给药后的第4天能够降低血清睾酮浓度至去势水平(＜1.0 ng·mL-1)，有效维持近一个月，效果与阳性对照组相当。
图3. GOS-M释药动力学分析
图4. GOS-M体外释放实验
综上，本研究对尺寸均一的戈舍瑞林载药微球进行了系统性的评价，制备工艺稳定，在体内能降低血清睾酮浓度至去势水平，有效维持近一个月，且能适配23-G注射针(内径0.33 mm)，实现低疼痛注射。证实GOS-M具有良好的转化潜力和临床应用前景，而本论文的研究策略也能够为其他微球制剂的开发提供新的思路。
研究亮点
“新”策略：将S/O/W方法与快速膜乳化技术结合，开发出尺寸均一，高封装效率及低突释的戈舍瑞林载药微球； “优”性能：尺寸均一戈舍瑞林载药微球能够适配23-G小注射针注射，在体内可持续一个月释药； “全”评价：深入研究关键参数对药物装载的影响规律及微观机制，并以GOS-M为核心建立起全面的体内/体外评价方法。
文章信息
Volume 375, November 2024, Pages 745-757
作者信息
通讯作者
马光辉 研究员：研究方向为均一生物微球和微囊的制备及其在生化工程和医学工程中的应用，研究和开发用于生化分离、药物载体、免疫佐剂（疫苗递送系统）、细胞培养微载体、酶固定化载体等创新产品。在Nat, Nat. Mater., Sci. Transl. Med., Nat. Nanotechnol., Nat. Biomed. Eng., Sci. Adv., Nat. Commun., JACS, Adv. Mater.等国际著名学术期刊上发表SCI论文500余篇。出版中英文专著12部，撰写学术书章节22篇，其中包括美国著名的化学工程师手册《Perry's Chemical Engineer's Handbook》（中国学者首次参加撰写）。中国发明专利授权81项，国际专利授权11项，专利技术和产品在国内外500多家单位得到应用。获2020年中国化工学会科学技术奖基础研究成果奖一等奖、2020年中国颗粒学会自然科学奖一等奖等，获2009年国家技术发明二等奖1项，2005年北京市科学技术一等奖1项，2013年中国石油和化学工业联合会技术发明一等奖，2014年侯德榜化工科技创新奖，2016年“中国科协全国优秀科技工作者”称号。还获得TWAS-TWOWS-SCOPUS颁发的青年女研究者奖，亚洲生物技术协会突出贡献奖等国际奖项。
韦祎 研究员：致力于长效缓控释制剂的制备和应用研究，重点开展了粒径均一的蛋白质、多肽、小分子药物缓释微球/囊的精准设计和规模化制备。以第一/通讯作者在Journal of Controlled Release, ACS Applied Materials & Interfaces，Journal of Materials Chemistry B等发表SCI文章25篇，申请专利16项，授权10项。入选了中科院过程所过程优青，所青年促进会；获得中国化工学会年会优秀论文奖，以主要完成人获得中国化工学会科学技术奖基础研究成果奖一等奖。
第一作者
参考资料
Y. Qin, Y. Wei, Z. Gao, J. Liu, D. Sui, Y. Ning, F. Gong, G. Ma, Preparation and in vitro/in vivo evaluation of uniform-sized Goserelin-loaded sustained release microspheres[J]. Journal of Controlled Release, 375 (2024) 745-757. G. Ma, Microencapsulation of protein drugs for drug delivery: strategy, preparation, and applications[J]. Journal of Controlled Release, 193 (2014) 324–340. Z. Gao, Y. Wei, G. Ma, A review of recent research and development on GLP-1 receptor agonists-sustained-release microspheres[J]. Journal of Materials Chemistry B, 11 (47) (2023) 11184–11197. Y. Wei, Y. Wang, A. Kang, W. Wang, S. Ho, F. Gao, G, Ma, Z, Su, A novel sustained-release formulation of recombinant human growth hormone and its pharmacokinetic, Pharmacodynamic and Safety Profiles[J]. Molecular Pharmaceutics, 9 (7) (2012) 2039–2048.
编辑 | 谢明心
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