高尿酸血症是一种人体嘌呤代谢紊乱引起的代谢异常综合征，长期高尿酸血症易导致痛风、高血压、糖尿病、肾结石和心血管疾病等并发症[1]。尿酸酶替代疗法旨在通过外源给予尿酸酶，其能直接催化氧化尿酸产生水溶性和代谢性更好的尿囊素，以降低血尿酸水平，但在临床应用中仍面临稳定性差、免疫原性强和血液半衰期短等问题[2]。
为克服上述尿酸酶在临床应用中的挑战，科学家通过构建尿酸酶新药物或新型尿酸酶递送系统，在一定程度上提高了尿酸酶的血液半衰期，降低了部分免疫原性，但仍无法同时实现对血液循环和免疫原性进行高效调控，难以满足更高的临床需求[3]。因此，亟需构建一种兼具血液长循环、免疫原性低的新型尿酸酶递药系统，以期实现高尿酸血症/痛风的长效安全的治疗。
红细胞作为哺乳动物体内最丰富的细胞类型，具有出色的生物相容性、超长的血液循环半衰期和极低的免疫原性等特性，是一种理想的药物递送载体。并且，红细胞膜允许生物小分子如氧气的自由渗透，但能阻止生物大分子如血红蛋白的交换，为其用于递送酶并介导小分子催化反应奠定了基础[4]。该研究将红细胞作为尿酸酶的递送载体，通过低渗负载的方式将尿酸酶包封到红细胞内部（图1），其一方面可避免尿酸酶被血液中蛋白酶的降解或被免疫细胞吞噬，延长尿酸酶的血液半衰期；另一方面利用红细胞低免疫原性的特性，减少尿酸酶抗体的产生，降低递药系统的免疫原性，从而实现高尿酸血症和痛风的高效、安全长效治疗。
该研究通过构建高尿酸血症小鼠模型，证实了Uri@RBC半衰期为24 h（图2a-c），发现Uri@RBC能够在给药96 h内维持其降尿酸能力，具有长循环性（图2d-e）；同时，该递药系统在长期重复给药中展示出显著的治疗有效性，解决了临床上无法同时兼具长循环和低免疫原性的问题，具有低免疫原性（图2f-i）。
最后该研究通过评估Uri@RBC对尿酸酶抵抗小鼠的疗效（图3a-b），以及通过观察巨噬细胞的摄取行为（图3c-d），明确了抗体在尿酸酶清除过程中的作用，此外通过考察Uri@RBC的体内生物分布初步探讨了Uri@RBC的逃逸机制（图3e-f），证实了与尿酸酶相比，重复给予Uri@RBC后产生的抗体更少，减少了巨噬细胞和网状内皮系统的清除。
综上所述，本研究开发了基于红细胞的尿酸酶仿生递药系统，在延长尿酸酶半衰期的同时降低免疫原性，为高尿酸血症/痛风的酶替代治疗提供了安全高效的新材料；揭示了基于红细胞尿酸酶仿生递药系统具有低免疫原性的机制，为开发兼具长循环、低免疫原性的蛋白递药系统提供了新思路。
研究亮点
开发基于红细胞的尿酸酶递送仿生体系，在提高尿酸酶长循环性的同时减低免疫原性，为高尿酸血症的高效、安全酶替代治疗提供了新材料；
揭示了基于红细胞尿酸酶递送仿生体系具有低免疫原性的机制，为开发兼具长循环、低免疫原性的蛋白递药系统提供了新思路。
文章信息
Volume 372, August 2024, Pages 862-873
作者信息
通讯作者
何懿，南方医科大学第三附属医院风湿免疫科主任医师，硕士导师，主要研究方向为痛风、类风湿关节炎、强直性脊柱炎等自身免疫性疾病的发病机制及治疗靶点探究；近年来主持国家自然基金、广东科研基金、广州市科技计划项目等课题数十项，以第一/通讯作者在Ann Rheum Dis、Arthritis&Rheumatol、Small和J Control Release等杂志发表SCI论文30余篇；致力于风湿免疫病科普工作，打造“何懿医生”个人IP，全网粉丝近300万，浏览超5亿次。担任中国免疫学会自身免疫分会委员、广东省医院协会风湿免疫管理专业委员会青年主任委员等社会职务。
邵丹，华南理工大学研究员，博士生导师，致力于生物活性材料构筑及炎症性疾病诊治的应用，近5年以通讯作者在Nat. Rev. Mater.、Sci. Adv.、Adv. Mater.等国内外高影响力期刊上发表SCI论文, 总引用次数超6700次，Hindex=47。主持国家自然科学基金项目3项，申请中国发明专利10余项，入选全球前2%年度影响力顶尖科学家（2023）。
何燕，中山大学博士后，2020年于吉林大学获生物药学硕士学位，2024年于华南理工大学获生物医学工程博士学位，主要研究方向为生物活性材料调控免疫；近年来在ACS Nano、Adv. Sci.、J Control Release等国内外高影响力期刊上发表SCI论文10余篇。
第一作者
班正兰，华南理工大学硕士。
孙玛迪，华南理工大学博士。
吉惠红，南方医科大学硕士。
参考资料
Petreski T, et al., Hyperuricemia, the heart, and the kidneys - to treat or not to treat?, 2020, 42(1): 978-986. De Vera M A, et al. Medication adherence in gout: a systematic review. Arthritis care & research, 2014, 66(10): 1551-1559. Keenan R T, et al. The effect of immunomodulators on the efficacy and tolerability of pegloticase: a systematic review. Seminars in Arthritis and Rheumatism, 2021, 51(2): 347-352. HAN X, Red Blood Cells as Smart Delivery Systems. Bioconjugate Chemistry, 2018, 29(4): 852-860.
编辑 | 谢明心
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