纳米医学是改善癌症治疗的一种很有前途的方法,然而,NPs 的临床转化率较低,关键障碍之一在于NPs向肿瘤部位的低递送效率(DE),很大一部分注射剂量(ID)的NPs分布在脱靶位置并积累,主要是网状内皮系统 (RES) 器官,如肝、脾、肺和肾1,2。
NPs物理化学性质的改变影响其在组织及肿瘤的分布和靶向,例如其大小、形状、表面电荷均会影响其DE3,4。传统的优化NPs制剂并评估其在肿瘤中DE的方法具有一些固有局限,包括耗时长、动物伦理等问题。而机器学习(ML)和人工智能(AI)可以利用大量的已发表数据来构建预测模型,进而彻底改变对肿瘤和组织的DE预测。在本研究中,通过利用“纳米肿瘤数据库”,研究人员开发了几种ML和AI模型,根据NPs的物理化学性质和一些研究设计因素对NPs向肿瘤和组织的DE进行预测。
在本研究中,研究人员以理化性质[类型、大小、核心材料(MAT)和电位]、肿瘤相关参数[肿瘤策略(TS)、肿瘤模型(TM)、癌症类型(CT)]以及给药剂量(dose)为输入特征,测试了六种ML和AI算法对主要组织和肿瘤的DE预测。通过五折交叉验证评估模型的可靠性和稳定性,利用贝叶斯超参数调整用于改进和优化模型的性能。最终最佳模型被转化成了用户友好的数据分析界面,以促进其更广泛的应用(图1)。
图1. 研究框架的示意图
在去除缺失数据并过滤掉异常值以后,研究以静脉注射后24h的DE(单位为%ID)作为输出变量,使用不同数量的数据来开发了ML和AI模型。各种ML和AI算法的模型评价结果R2和RMSE如表1所示。
表1. 使用各种机器学习和人工智能模型对肿瘤和组织的递送效率进行五折交叉验证和测试结果
图3. DNN模型观察到的与模型预测的肿瘤(A)、心脏(B)、肝脏(C)、脾脏(D)、肺(E)和肾脏(F)递送效率的相关性。R2和RMSE分别代表调整后的决定系数值和均方根误差
此外,研究人员还计算了不同输入特征的SHAP值以评估DNN模型的特征重要性(图4)。发现CT是肿瘤策略特征中对模型预测最重要的贡献者,其影响DE主要与肿瘤微环境有关。而MAT是决定肿瘤及组织中DE最重要的理化性质,其影响NP分布的原因主要是因为NP-蛋白冠的形成。当NPs进入生物流体时,蛋白质会竞争地与NPs表面结合,进而形成NP-蛋白冠复合物,影响NPs的分布与DE。而MAT和粒径在该复合物的形成之中又发挥了重要作用。这些结果都说明肿瘤DE是多种理化性质和癌症治疗策略综合作用的结果。因此,通过调整其他物理化学性质,可以将每种MAT类型的NPs设计为具有更高的肿瘤DE。
图4. DNN模型在肿瘤(A)、心脏(B)、肝脏(C)、脾脏(D)、肺(E)和肾脏(F)中的特征重要性
进而,研究人员利用了DNN模型预测了不同MAT的7个虚拟数据集中不同组成的NP的递送效率,DE值在3% ID~ 4%ID之间的NP制剂被认为是有前途的。共有377个NP制剂预测出对肿瘤的DE在3% ID~ 4%ID的范围内,且在组织中的DE高于定量限。
最终,DNN模型被转换为了用户友好的Nano-AI-QSAR 数据分析界面(图5)。用户可以通过输入NP的理化性质和相关实验设计信息,预测静脉注射后NP在肿瘤和主要组织中的DE。
图5. Nano-AI-QSAR 数据分析界面的屏幕截图,用于预测纳米粒在肿瘤和主要组织中的递送效率
研究亮点
本模型的建立基于一个丰富的、精选的、最新的数据库; 本模型不仅能预测NPs在肿瘤,还能预测其在五个主要RES器官中的递送效率; 该模型被转化成了用户友好的Nano-AI-QSAR 数据分析界面,有利于促进模型在科学界的更广泛应用。
文章信息
Volume 374, October 2024, Pages 219-229
作者信息
通讯作者
Zhoumeng Lin(林周孟)佛罗里达大学公共卫生与卫生专业学院环境与全球健康系副教授,毒理学会生物建模专业分会(BMSS)副主席和纳米科学与先进材料专业分会(NAMSS)理事。研究重点是开发和应用计算技术,特别是基于生理的药代动力学(PBPK)建模、机器学习和人工智能方法,以研究纳米药物、食品安全、纳米粒子和化学品风险评估。与他人合著发表了 80 多篇经同行评审的论文,出版物曾多次获奖,包括 2020 年和 2022 年毒理学会生物建模专业分会最佳论文奖。
信息来源:https://egh.phhp.ufl.edu/profile/lin-zhoumeng/
参考资料
Poon, W., Kingston, B. R., Ouyang, B., Ngo, W. & Chan, W. C. W. A framework for designing delivery systems. Nat Nanotechnol 15, 819-829 (2020). https://doi.org/10.1038/s41565-020-0759-5 Tang, Y. et al. Overcoming the Reticuloendothelial System Barrier to Drug Delivery with a "Don't-Eat-Us" Strategy. ACS Nano 13, 13015-13026 (2019). https://doi.org/10.1021/acsnano.9b05679 Wilhelm, S. et al. Analysis of nanoparticle delivery to tumours. Nature Reviews Materials 1, 16014 (2016). https://doi.org/10.1038/natrevmats.2016.14 Albanese, A., Tang, P. S. & Chan, W. C. The effect of nanoparticle size, shape, and surface chemistry on biological systems. Annu Rev Biomed Eng 14, 1-16 (2012). https://doi.org/10.1146/annurev-bioeng-071811-150124
供稿 | 罗添一
审校 | 孙 逊
编辑 | 谢明心
本文系本公众号原创,欢迎个人转发分享。其它任何媒体、网站如需转载,需在正文前注明来源于J Control Release微信公众号。
治疗细胞内耐药细菌的新策略
β淀粉样蛋白靶向免疫疗法在抗阿尔兹海默症中的应用
癌症免疫治疗的新途径:细胞介导的药物递送系统
基于Pickering乳液的mRNA递送系统实现DC及NK的双向激活
基于稳定型D肽的体内功能化脂质体靶向脑胶质瘤
基于纳米粘土的免疫活性凝胶用于长效肿瘤疫苗的研究
粒径很重要:通过控制颗粒大小调节抗原特异性免疫耐受
Cover Story:模拟病毒的脂质纳米颗粒增强肺部递送与呼吸系统疾病的免疫调节
斑秃治疗——纳米结构脂质载体促进托法替尼的经皮吸收和毛囊靶向
基于红细胞构筑的尿酸酶仿生递药系统用于高尿酸血症和痛风的治疗
— 长按扫码关注 —
点击蓝字 阅读原文