Cover Story:利用机器学习预测纳米粒在小鼠体内的组织分布和肿瘤递送

文摘   科学   2024-11-06 20:00   四川  

基于配位自组装的“自增强”型纳米治疗剂有效激活
近期,佛罗里达大学公共卫生与卫生专业学院的Zhoumeng Lin团队在《Journal of Controlled Release》期刊2024年第374期上发表了题为“Predicting tissue distribution and tumor delivery of nanoparticles in mice using machine learning models”的封面论文。纳米医学是癌症治疗中很有前途的一种方法,然而,由于纳米粒(NPs)向肿瘤的靶向性较低,导致其临床转化困难。而对NPs物理化学性质影响其向靶组织的分布和肿瘤递送的了解有利于改善NPs的设计。因此,该研究团队以NPs的理化性质、肿瘤治疗策略和给药剂量为输入特征,利用了六种机器学习模型和AI算法(包括LR、SVR、RF、XGBoost、LightGBM 和 DNN)来预测NPs在肿瘤和主要器官(心肝脾肺肾)中的递送效率,并发现DNN模型具有最佳的预测能力。更进一步的,研究人员还将DNN模型转化为了用户友好的Nano-AI-QSAR 数据分析界面,以促进其广泛应用。该模型可以作为设计具有高肿瘤靶向效率NPs的筛选工具,能一定程度减少或替代实验动物的使用,有利于促进纳米医学的发展并改善NPs的临床转化。





纳米医学是改善癌症治疗的一种很有前途的方法,然而,NPs 的临床转化率较低,关键障碍之一在于NPs向肿瘤部位的低递送效率(DE),很大一部分注射剂量(ID)的NPs分布在脱靶位置并积累,主要是网状内皮系统 (RES) 器官,如肝、脾、肺和肾1,2。


NPs物理化学性质的改变影响其在组织及肿瘤的分布和靶向,例如其大小、形状、表面电荷均会影响其DE3,4。传统的优化NPs制剂并评估其在肿瘤中DE的方法具有一些固有局限,包括耗时长、动物伦理等问题。而机器学习(ML)和人工智能(AI)可以利用大量的已发表数据来构建预测模型,进而彻底改变对肿瘤和组织的DE预测。在本研究中,通过利用“纳米肿瘤数据库”,研究人员开发了几种ML和AI模型,根据NPs的物理化学性质和一些研究设计因素对NPs向肿瘤和组织的DE进行预测。


在本研究中,研究人员以理化性质[类型、大小、核心材料(MAT)和电位]、肿瘤相关参数[肿瘤策略(TS)、肿瘤模型(TM)、癌症类型(CT)]以及给药剂量(dose)为输入特征,测试了六种ML和AI算法对主要组织和肿瘤的DE预测。通过五折交叉验证评估模型的可靠性和稳定性,利用贝叶斯超参数调整用于改进和优化模型的性能。最终最佳模型被转化成了用户友好的数据分析界面,以促进其更广泛的应用(图1)。



图1. 研究框架的示意图


基于NPs的理化性质(类型、芯材、形状、大小和电位)、CT、TM、TS;癌细胞的类型及小鼠肿瘤模型,研究人员对最新版纳米肿瘤数据库进行了概述(图2)。

图2. 纳米肿瘤数据库概述
图A-C展示了纳米粒子物理化学性质数据的百分比(A:类型;B:芯材;C:形状);图D-E为肿瘤数据的百分比(D:肿瘤模型;E:癌症类型);图F是关于治疗策略的数据百分比(F:靶向策略);图G是对数变换后的流体动力学直径(mm)与纳米粒核心材料的关系;图H是zeta电位(mV)与纳米粒子核心材料的关系,使用了2.5、25、50、75和97.5%的箱形图。数据来源于最新版本的纳米肿瘤数据库。


在去除缺失数据并过滤掉异常值以后,研究以静脉注射后24h的DE(单位为%ID)作为输出变量,使用不同数量的数据来开发了ML和AI模型。各种ML和AI算法的模型评价结果R2和RMSE如表1所示。


在五种传统的ML模型中,XGBoost模型具有较高的R2和较低的RMSE,是较好的模型。同时,RF模型在预测向肿瘤、心、脾的DE具有与XGBoost模型相似的性能,可能因为两者都是基于决策树的集成模型。而LR和SVR模型则不能充分解释输入特征和输出DE变量之间的关系。其中,DNN模型的评价结果优于以上五种ML算法。测试数据集的R2和RMSE值均与5折交叉验证的结果相似,表明DNN模型是可靠的,不存在过拟合问题

表1. 使用各种机器学习和人工智能模型对肿瘤和组织的递送效率进行五折交叉验证和测试结果



为了进一步确认 DNN 模型的性能,研究人员使用了传统的线性回归分析。通过可视化检查和统计指标(即 RMSE 和 R2 值)评估了来自纳米肿瘤数据库的数据驱动值与模型预测的不同组织和肿瘤 DE 值之间的相关性(图3)。其中,DETumor、DEHeart、DELiver、DESpleen、DELung 和 DEKidney 的 Adjust-R2 值分别为 0.62、0.51、0.71、0.85、0.87 和 0.79。


图3. DNN模型观察到的与模型预测的肿瘤(A)、心脏(B)、肝脏(C)、脾脏(D)、肺(E)和肾脏(F)递送效率的相关性。R2和RMSE分别代表调整后的决定系数值和均方根误差


此外,研究人员还计算了不同输入特征的SHAP值以评估DNN模型的特征重要性(图4)。发现CT是肿瘤策略特征中对模型预测最重要的贡献者,其影响DE主要与肿瘤微环境有关。而MAT是决定肿瘤及组织中DE最重要的理化性质,其影响NP分布的原因主要是因为NP-蛋白冠的形成。当NPs进入生物流体时,蛋白质会竞争地与NPs表面结合,进而形成NP-蛋白冠复合物,影响NPs的分布与DE。而MAT和粒径在该复合物的形成之中又发挥了重要作用。这些结果都说明肿瘤DE是多种理化性质和癌症治疗策略综合作用的结果。因此,通过调整其他物理化学性质,可以将每种MAT类型的NPs设计为具有更高的肿瘤DE。


图4. DNN模型在肿瘤(A)、心脏(B)、肝脏(C)、脾脏(D)、肺(E)和肾脏(F)中的特征重要性


进而,研究人员利用了DNN模型预测了不同MAT的7个虚拟数据集中不同组成的NP的递送效率,DE值在3% ID~ 4%ID之间的NP制剂被认为是有前途的。共有377个NP制剂预测出对肿瘤的DE在3% ID~ 4%ID的范围内,且在组织中的DE高于定量限。 


最终,DNN模型被转换为了用户友好的Nano-AI-QSAR 数据分析界面(图5)。用户可以通过输入NP的理化性质和相关实验设计信息,预测静脉注射后NP在肿瘤和主要组织中的DE。


图5. Nano-AI-QSAR 数据分析界面的屏幕截图,用于预测纳米粒在肿瘤和主要组织中的递送效率


研究亮点


  1. 本模型的建立基于一个丰富的、精选的、最新的数据库;
     
  2. 本模型不仅能预测NPs在肿瘤,还能预测其在五个主要RES器官中的递送效率;
     
  3. 该模型被转化成了用户友好的Nano-AI-QSAR 数据分析界面,有利于促进模型在科学界的更广泛应用。

     

文章信息


Volume 374, October 2024, Pages 219-229


https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2024.08.015


作者信息



 通讯作者 




Zhoumeng Lin(林周孟)佛罗里达大学公共卫生与卫生专业学院环境与全球健康系副教授,毒理学会生物建模专业分会(BMSS)副主席和纳米科学与先进材料专业分会(NAMSS)理事。研究重点是开发和应用计算技术,特别是基于生理的药代动力学(PBPK)建模、机器学习和人工智能方法,以研究纳米药物、食品安全、纳米粒子和化学品风险评估。与他人合著发表了 80 多篇经同行评审的论文,出版物曾多次获奖,包括 2020 年和 2022 年毒理学会生物建模专业分会最佳论文奖。


信息来源:https://egh.phhp.ufl.edu/profile/lin-zhoumeng/





参考资料



  1. Poon, W., Kingston, B. R., Ouyang, B., Ngo, W. & Chan, W. C. W. A framework for designing delivery systems. Nat Nanotechnol 15, 819-829 (2020). https://doi.org/10.1038/s41565-020-0759-5
  2. Tang, Y. et al. Overcoming the Reticuloendothelial System Barrier to Drug Delivery with a "Don't-Eat-Us" Strategy. ACS Nano 13, 13015-13026 (2019). https://doi.org/10.1021/acsnano.9b05679
  3. Wilhelm, S. et al. Analysis of nanoparticle delivery to tumours. Nature Reviews Materials 1, 16014 (2016). https://doi.org/10.1038/natrevmats.2016.14
  4. Albanese, A., Tang, P. S. & Chan, W. C. The effect of nanoparticle size, shape, and surface chemistry on biological systems. Annu Rev Biomed Eng 14, 1-16 (2012). https://doi.org/10.1146/annurev-bioeng-071811-150124


供稿 | 罗添一  

审校 | 孙   逊  

编辑 | 谢明心  



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