图1. 凝胶疫苗构建及应用示意图
(A) 凝胶疫苗的制备流程及优势。(B) 该凝胶疫苗在体内既可作为抗原储存库，又可形成免疫龛，以两种不同的策略实现抗原的淋巴结转运，从而有效引发抗肿瘤免疫应答。(C) 该凝胶疫苗可作为通用平台，通过结合CpG ODN和IL-12，在多种肿瘤模型中显示出强大的抗肿瘤作用。
(A)gel-FDT制备工艺示意图。(B)空白凝胶的代表性共聚焦图像（凝胶制备时加入FITC-BSA，凝胶显示为绿色)。(C) gel-FDT的代表性共聚焦图像（FDT用荧光染料DiD标记为红色)。(D) gel-FDT的代表性SEM图像，(1)大视野 和 (2)局部放大。(E) gel-FDT可注射性表征（gel-FDT用亚甲基蓝染色)。(F-H) gel-FDT的流变性能。(I-J)皮下注射或(K-L)腹腔注射后原位FDT残留的荧光IVIS图像和定量分析(n = 3)。
有研究发现，laponite具有佐剂活性，可招募免疫细胞，促进抗原提呈细胞对抗原的摄取[1-3]。受此启发，研究了gel-FDT的免疫细胞募集能力。结果证实，gel-FDT可募集包括DC及巨噬细胞等大量免疫细胞。比起游离FDT，gel-FDT在时间和空间层面都增加了淋巴结内（LNs）FDT的分布，FDT逐渐进入LNs深部，在LNs的中央副皮层积累，并在T细胞区明显积累。与游离FDT递送模式相比，gel-FDT递送模式下，更多的FDT通过迁移性DC（mDC）主动转运到LNs。这些结果表明，gel-FDT可主动招募包括DC在内的免疫细胞，形成免疫龛，并通过被动和主动策略实现抗原向LNs的运输。
gel-FDT可促进淋巴结更多生发中心形成，诱导更强的免疫反应，且活化的B细胞数量、熟化DC数量以及CD4 T和CD8 T数量明显增加。受上述结果的鼓舞，研究人员进一步研究了gel-FDT诱导抗原特异性免疫反应的能力。gel-FDT诱导的分泌IFN-γ的脾细胞最多，且诱导脾脏中IFN-γ+CD4+ T细胞和IFN-γ+CD8+ T细胞比例最高。血清中抗体测试结果显示，gel-FDT比free-FDT诱导更高的ova特异性IgG1和IgG2a滴度，这也表明gel-FDT比free-FDT具有更全面的免疫刺激能力，可诱导更平衡的Th1/Th2免疫应答。
为进一步评估该凝胶疫苗的有效性，研究人员采用同样能够形成储库的商用铝佐剂作为对照，在黑色素瘤治疗模型中进行了疗效对比考察。结果显示，gel-FCI的肿瘤抑制效果优于商业化铝佐剂。
研究亮点
基于laponite开发了一种凝胶疫苗系统，可简化疫苗接种流程，并提高疫苗有效性； 该凝胶可招募免疫细胞形成免疫龛，通过主动转运和被动引流两种途径实现抗原持续递送至淋巴结，促进生发中心形成，诱导增强和持久的免疫反应； 可构建一种通用性疫苗平台，具普适性和可拓展性。
文章信息
Volume 373, September 2024, Pages 201-215
作者信息
通讯作者
张志平，华中科技大学同济医学院药学院，二级教授，博士生导师，药学院副院长。入选国家级高层次人才计划。2007年获新加坡国立大学博士，2010年哈佛医学院博士后。主要研究方向：1）仿生递送系统在肿瘤、急性呼吸窘迫综合征中的研究；2）新型药用辅料与自组装递送系统在肿瘤疫苗、核酸药物递送等方面的研究。发表文章100余篇，他引7000余次，h因子44。近五年以通讯作者发表SCI收录文章40余篇，包括本领域主流刊物Journal of Controlled Release、Advanced Science、ACS Nano、Advanced Functional Materials、Nano Today、Acta Pharmaceutica Sinica B等。申请专利15件，授权11件。主持国家自然科学基金6项，参与承担国家重大科学研究计划等项目等。曾获世界生物材料大会颁发的“Young Scientist”奖、中国药学会青年药剂学奖。目前担任Journal of Controlled Release、Acta Pharmaceutica Sinica B、Asian Journal of Pharmaceutical Sciences和Current Medical Science编委；任中国药学会药剂专委会委员，中国颗粒学会第八届理事会理事，中国抗癌协会纳米肿瘤专业委员会委员等。
参考资料
D.O. Govea-Alonso, M.J. García-Soto, L. Betancourt-Mendiola, E. Padilla-Ortega, S. Rosales-Mendoza, O. Gonz´alez-Ortega, Nanoclays: promising materials for vaccinology, Vaccines 10 (9) (2022) 2110905. W. Chen, H. Zuo, B. Rolfe, M.A. Schembri, R.N. Cobbold, B. Zhang, T.J. Mahony, Z. P. Xu, Clay nanoparticles co-deliver three antigens to promote potent immune responses against pathogenic Escherichia coli, J. Control. Release 292 (2018) 196–209. W. Chen, H. Zuo, B. Li, C. Duan, B. Rolfe, B. Zhang, T.J. Mahony, Z.P. Xu, Clay nanoparticles elicit long-term immune responses by forming biodegradable depots for sustained antigen stimulation, Small 14 (19) (2018) 1704465.
编辑 | 谢明心
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