图文摘要
纳米技术的使用有望克服传统生物疗法的局限性，从而改善自身免疫性疾病的治疗。通过纳米/微米颗粒将抗原和免疫抑制剂共递送到抗原呈递细胞(APC) 可以降低药物用量，减少潜在副作用。在共递送抗原和免疫抑制剂时，递送粒子的理化性质在调节免疫功能中至关重要。递送粒子的粒径大小会影响递送粒子的生物分布、淋巴结聚集以及与其他免疫细胞的相互作用。因此，可以通过调控粒径将免疫抑制剂和/或抗原更高效地递送至APC1。此外，纳米颗粒的不同表面电荷也会影响它们与APCs的相互作用和内吞。由于静电排斥，高电荷递送粒子（正或负）更稳定。然而，在生物学环境中，蛋白质有可能吸附到颗粒表面，导致纳米颗粒聚集、巨噬细胞摄取和快速清除。研究表明，阳离子颗粒更容易被细胞内吞，但也可能是高度免疫原性的，而带负电荷的颗粒可以减少免疫疾病中的急性炎症2,3。
粒径大小、表面电荷、材料组成、致耐受药物等都是影响NPs/MPs诱导免疫耐受的因素。因此，本文中研究者选用生物可降解的PEG-PLA作为材料制备递送粒子，分别使用聚乙烯-马来酸酐（PEMA）和聚乙烯醇（PVA）两种乳化剂，采用溶剂挥发法分别制备了5种不同粒径的NPs/MPs（200 nm-5 μm）4,5。使用PEMA作为乳化剂制备的递送粒子表面具有更高的负电荷，使用PVA作为乳化剂制备的递送粒子表面的负电荷相对较低。本研究探究了不同粒径的递送粒子体外诱导免疫耐受的能力，并分析比较了不同粒径大小的递送粒子在小鼠自身免疫性疾病模型中（EAE）诱导抗原特异性免疫耐受的强弱以及治疗EAE疾病的功效。最终，研究确定了制备抗原耐受性NPs/MPs的最佳配方。同时，研究结果也提示了一种治疗自身免疫性疾病的策略，即利用最佳粒径大小的递送粒子载体，通过共负载疾病相关抗原和免疫抑制剂来诱导抗原特异性免疫耐受。该方法有望通过靶向免疫调节干预实现自身免疫性疾病的治疗。
在该论文中，研究者首先证实了不同粒径和表面电荷对颗粒均匀性影响不大（图1a-c），但对释放速率有显著影响（图1d）。带有高负电荷的NPs/MPs在体外研究中均表现出更快的释放速度。
NPs/MPs的体外摄取实验显示（图2），在粒径小于3 μm 时APC对递送粒子的摄取随NPs/MPs粒径的增大而增加;，然而粒径到达5 μm后APC对递送粒子的摄取开始下降。树突状细胞（DC）优先摄取带负电荷较少的NPs/MPs，而巨噬细胞则优先摄取带高负电荷的NPs/MPs。
进一步机制研究分析显示，摄取率较高的NPs/MPs可以在中枢神经系统和脾细胞免疫细胞中诱导产生更多的调节性T细胞Treg等各类抑炎性免疫细胞，从而诱导更佳的免疫耐受性，进而可以取得更好的免疫治疗效果（图5）。
研究亮点
系统性的分析比较了粒径和表面电位对递送粒子诱导产生免疫耐受的影响； 发现200nm-500nm的纳米粒子以及3μm的微米粒子能诱导更强的免疫耐受； 使用PEMA作为乳化剂制备的NPs/MPs能较快诱导产生免疫耐受，而使用PVA作为乳化剂诱导产生的免疫耐受更慢但更持久； 同时使用纳米粒子和微米粒子诱导免疫耐受效果更佳。
文章信息
Volume 373, September 2024, Pages 823-836
作者信息
通讯作者
刘密，苏州大学药学院药剂系特聘教授，苏黎世瑞士联邦理工学院 (ETH Zürich)药学院药剂系博士，哈佛大学医学院博士后。主要从事预防性和治疗性癌症疫苗、T细胞治疗、mRNA疫苗递送技术、抗原特异性T细胞检测技术等方面的研究。以通讯作者或第一作者在Nature Communications, Advanced Materials, Advanced Functional Materials, Advanced Science, Analytical Chemistry和iScience等国际一流杂志发表论文多篇。作为第1发明人已申请关于预防和治疗性癌症疫苗、癌细胞特异性T细胞检测技术、mRNA疫苗递送技术等国际发明专利和国内发明专利60多项，其中已授权20项，部分国际发明专利已经进入美国、欧盟、日本、加拿大、韩国、澳大利亚和巴西等国家和地区。
第一作者
参考资料
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编辑 | 谢明心
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