该团队利用他们实验室开发的独特赖氨酸乙酰化反应创建了位点选择性抗体-脂质复合物在治疗性抗体上进行位点选择性生物共轭后组装免疫红细胞并将 PS 定向引入癌细胞（图1）。
图 1. 本文研究内容示意图
抗体定点修饰合成抗体-脂质复合物 (ALC)）和免疫红细胞（immunoRBC）的制备以及光照条件下破坏免疫 RBC将药物分子释放到癌细胞中并杀死癌细胞。
表面展示 HER2 选择性抗体曲妥珠单抗的免疫红细胞 (称为 Tras-RBC) 按照三步程序构建。首先，肽引导的邻近诱导反应将叠氮乙酰基转移到 Fc 结构域中 Lys 248 的 ε-氨基上。其次，随后通过应变促进叠氮-炔烃环加成 (SPAAC) 将叠氮修饰的 IgG 与二苯并环辛炔 (DBCO) 功能化脂质缀合以产生 ALC。第三，将 ALC 的脂质部分插入细胞膜，并将 IgG 展示在红细胞 (RBC) 上以构建免疫红细胞（图2A和图2B）。之后，该团队将光敏剂 (PS) 锌酞菁 (ZnPc) 装入 Tras-RBC，以选择性靶向 HER2 过表达细胞，在光解后将 ZnPc 释放到癌细胞中，并在癌细胞中诱导光动力细胞毒性。（图2C）
图 2. 功能化 RBC 以实现靶向递送的示意图
（A）通过肽引导的近端乙酰化，用叠氮化物对 Fc 区 Lys 248 上的抗体进行位点特异性修饰。（B）ALC 的合成和用 ALC 对载药 RBC 进行功能化。（C）示意图显示载药免疫 RBC 可识别癌细胞，638 nm 光可破坏免疫 RBC，将药物分子释放到癌细胞中并杀死癌细胞。
图3. Tras-RBC/ZnPc 复合物与 HER2+ SK-OV-3 细胞相互作用
（A）Tras-RBC/ZnPc 复合物与 SK-OV-3 细胞结合。（B）FITC 标记的 Tras 聚集在红细胞和 SK-OV-3 细胞之间的界面。圆圈表示 Tras 已在红细胞膜上迁移到两个细胞之间的连接处。（C）638 nm 光照射 10 分钟导致红细胞崩解，ZnPc 迅速分散到 SK-OV-3 细胞中。简而言之，将 Tras-RBC/ZnPc 复合物与 SK-OV-3 细胞在 37oC 下孵育 1.5 小时，然后使用 HBSS 缓冲液冲洗五次以去除未结合的红细胞。
图4. Tras-RBC/ZnPc 对 HER+ 癌细胞的毒性最大
(A) 通过 CCK-8 测定不同治疗组对 HER2+ SK-OV-3 细胞和 HER2- MDA-MD 细胞的细胞活力。(B)抗癌效果分析表格。
研究亮点
该团队介绍了一种用于修改红细胞 (RBC) 表面以实现靶向药物输送的创新技术； 该团队采用的位点选择性修饰可确保抗体在膜表面方向一致，而且对抗原识别区（抗原表位/antigenic epitope）没有修饰和影响； 该团队介绍了一种创新的光动力疗法。
文章信息
作者信息
通讯作者
Jiang Xia, Department of Chemistry and Center for Cell & Developmental Biology, The Chinese University of Hong Kong, Shatin, Hong Kong SAR, China.
Clarence Wong, Department of Biomedical Sciences, The City University of Hong Kong, Kowloon, Hong Kong SAR, China.
第一作者
参考资料
D. Yuan, Y. Zhang, K. H. Lim, S. K. P. Leung, X. Z. Yang, Y. J. Liang, W. C. Y. Lau, K. T. Chow, and J. Xia, J. Am. Chem. Soc., 2022, 144, 18494–18503. J. C. H. Chu, C. Shao, S. Y. Y. Ha, W. P. Fong, C. T. T. Wong, and D. K. P. Ng, Biomater. Sci., 2021, 9, 7832–7837. Yu, C. F.; Tang, J.; Loredo, A.; Chen, Y. D.; Jung, S. Y.; Jain, A.; Gordon, A.; Xiao, H. Proximity-Induced Site-Specific Antibody Conjugation. Bioconjug. Chem. 2018, 29(11), 3522–3526. Lu, R. M.; Hwang, Y. C.; Liu, I. J.; Lee, C. C.; Tsai, H. Z.; Li, H. J.; Wu, H. C. Development of therapeutic antibodies for the treatment of diseases. J. Biomed. Sci. 2020. 27(1), 1.
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