微针制备新方法:基于医用胶带的无衬底倒钩微针

文摘   科学   2024-06-16 20:00   四川  





近期,北京大学李志宏教授团队在《Journal of Controlled Release》期刊2024年第368期上发表了题为“Substrate-free dissolving microneedles with barbed shape to increase adhesion and drug-delivery efficiency to skin”的研究文章。该团队提出了使用Ecoflex作为负模具的材料,并优化了脱模工艺,制备出具有多种倒钩数目的微针阵列,提升了药物递送效率;直接采用医用胶带作为微针的衬底,避免了衬底药物浪费的同时提高了微针阵列与皮肤的粘附性能。此外,医用胶带具有良好的柔性和可拉伸性,可以匹配人体体表的不同形状,并能随皮肤变形,提升使用灵活性。基于上述工艺制备结果,通过比较不同倒钩数量的微针阵列在刺入硅胶后的附着力,选取每个微针上具有两个倒钩结构的微针阵列进行一系列性能验证,如皮肤刺入情况表征、微针使用后的溶解情况和针孔恢复情况等。在活体小鼠背部原位治疗银屑病结果证明了倒钩微针阵列的药物递送的优势。





可溶微针阵列是一种常用于药物递送的工具,其长度在1mm左右。在刺入皮肤后,可溶材料会在皮下组织液的作用下溶解,进而释放其内部包裹的药物。可溶材料通常具有生物兼容性和一定的机械性能,同时操作流程简单,因此有着广泛的研究前景。

可溶微针阵列的制备工艺通常是两次翻模工艺,即通过3D打印或硅工艺制备出主模具,随后使用PDMS作为负模具,之后再次翻模制备可溶微针阵列。由于制备工艺的限制,微针尖和衬底一体成型,这就会出现两个主要问题:1. 衬底为刚性,不能很好适配弯曲的皮肤表面。2. 衬底中载有同等分布情况的药物,但衬底并不能刺入至皮下组织,会导致衬底中的药物被浪费并可能造成污染。此外,为了有较小的刺入力,微针尖的形貌通常为类圆锥或子弹头状,针尖本身和皮肤的附着性较弱,在刺入皮肤后会产生回弹,在皮肤发生形变时会引起微针部分脱出,导致微针尖的溶解效率变差,即仅有留在皮肤内部的微针被溶解。

本研究针对上述分析中的缺点进行优化和改进:针对衬底载药和刚性的问题,本文通过重新溶解衬底后使用医用胶带作为“衬底”,避免了衬底药物浪费的同时提高了微针阵列与皮肤的粘附性能;针对微针尖本身和皮肤附着性不好的情况,本文使用倒钩结构的微针形貌来提升附着性,提高微针阵列的药物递送效率。不同于已有文献报道的形成倒钩微针的制备方法,本文首次开发出的优化翻模工艺可以批量制备倒钩微针阵列。

 


图1. (A)有无衬底的无倒钩微针阵列和无衬底倒钩微针使用前后对比情况;(B)基于医用胶带的无衬底微针阵列在刺入皮下组织后的递送情况。


机械性能测试和生物实验验证了倒钩微针阵列良好的附着性能和给药效果。制备好的微针阵列可以进行不同角度的弯曲,并可以贴合在不同直径的玻璃棒上(图2A),同时在弯曲后并未出现微针的脱落(图2B),证明了基于医用胶带微针阵列具有良好的柔性。随后进行了刺入硅胶后的附着力测试(图2C),每根针上倒钩结构的数量依次为0(无倒钩,对比组)/1/2/3/4,2倒钩微针的峰值附着力和维持位移略大被用来进行活体小鼠和离体猪皮的刺入来证明机械性能(图2D,箭头表示刺入位置),活体小鼠背部的针孔约在30 min内基本恢复(图2E)等。

 


图2. (A)缠绕在直径为5 mm、6 mm和7 mm直径的玻璃棒上;(B)前后不同角度的弯曲表征;(C)不同倒钩结构数量在硅胶中的附着力;(D)倒钩2微针阵列在活体小鼠和离体猪皮的刺入情况;(E)移除微针阵列后活体小鼠针孔恢复情况。


最后在小鼠背部原位治疗银屑病来证明倒钩结构的优势,由于倒钩结构的刺入深度更深,所以倒钩微针(7 μg)仅需无倒钩微针(14 μg)的一半载药量即可达到较好的治疗效果、无倒钩微针仅需口服的一半载药量(28 μg)即可达到较好的治疗效果,结果证明了倒钩结构具有更高的药物递送效率(图3,仅展示主要组别)。



图3. 主要组别的每日恢复情况 

研究亮点


  1. 使用翻模工艺制备出基于医用胶带的无衬底倒钩可溶微针,使用Ecoflex作为负模具的材料,脱模前向周围轻微拉伸实现预脱模,主/负模具均能重复使用,能批量制备出低成本倒钩微针阵列,提升药物递送效率;医用胶带能够紧密贴附在人体体表不同部位,并能随皮肤变形,提升贴合得牢固性和使用灵活性;
     
  2. 在活体小鼠和离体猪皮的刺入和溶解实验证明其刺入深度和药物递送潜力;移除微针阵列后,活体小鼠皮肤表面的针孔在30 min 内基本恢复,微针阵列使用后的溶解情况较好;比较不同倒钩结构数量的附着力,选取倒钩2微针阵列进行活体实验;
     
  3. 选取小鼠背部银屑病原位治疗为活体模型,通过对比倒钩微针阵列、无倒钩微针阵列(子弹头形貌,对照组)和口服三个实验组在日常皮肤表面变化、双层皮厚变化、体重变化和处死后的表皮厚度、肥大细胞数量、肝肾脏切片和血常规等常用指标的变化,最终证明倒钩微针阵列在更少载药量基础上达到了无倒钩微针阵列相仿的疗效;也证明了微针阵列相较于口服给药的能够实现小剂量好疗效。


文章信息


Volume 368, April 2024, Pages 199-207

https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2024.02.009


作者信息



 通讯作者 




李志宏,北京大学集成电路学院教授,研究领域为生物微机电系统和脑机接口,从事MEMS/NEMS理论、设计和加工方面的研究,在BioMEMS和Micro/Nanofluidics取得突出研究成果。在本领域高水平学术期刊和国际学术会议上发表论文200余篇,做国际会议邀请报告10余次,申请和授权专利40余项(授权30余项)。担任本领域顶级国际会议IEEE MEMS、Transducers国际指导委员会委员,MicroTAS ETPC委员,IEEE MEMS 2022和μTAS 2022共同主席。



 第一作者 





任英杰,北京大学集成电路学院博士生,研究领域为微针阵列及其药物递送,在本领域发表两篇期刊论文和三篇国际顶级会议。



编辑 | 谢明心  


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