舌下黏附型凝胶递送葡萄糖用于新生儿低血糖的治疗

文摘   科学   2024-07-14 20:01   四川  
口服跨胃肠道的药物靶向递送系统





近期,中山大学第五附属医院的彭欣副研究员和谭宁主任医师团队在《Journal of Controlled Release》期刊2024年第370期上发表了题为“Infant friendly adhesive film containing glucose for neonatal hypoglycemia”的研究论文。该团队制作了一种聚乙烯吡咯烷酮/没食子酸(PVP/GA)凝胶膜,该薄膜能够在湿润组织上形成牢固的生物粘附,并能被按需无损移除,同时具备出色的抗菌性能和生物相容性。更为重要的是,该薄膜能与舌下组织形成紧密接触和牢固的粘附,从而能持续地将包载的葡萄糖递送到舌下毛细血管,提升新生兔的血糖水平。该研究表明,该凝胶膜既能有效地提升动物血糖水平,又能避免传统侵入性治疗给新生儿带来的副作用。





新生儿低血糖是一种常见疾病,尤其影响早产儿或患有妊娠期糖尿病母亲所生的婴儿。该病可能导致能量不足,进而引发不可逆的脑和神经损伤[1, 2]。目前的治疗方法包括强化喂养和静脉注射葡萄糖,但这些方法存在诸多局限性,例如低血糖持续存在、穿刺点感染及母婴分离焦虑等[3, 4]。彭欣团队开发的PVP/GA凝胶膜,通过混合PVP和GA乙醇溶液并干燥复合物制得,能够在湿润组织上形成紧密接触的水凝胶,实现葡萄糖的有效传递,无创地提升血糖水平。



图 1. 用于治疗新生儿低血糖的包载葡萄糖的可粘附凝胶膜


首先,为了确保凝胶膜在湿润组织上的粘附性,研究团队开发了一种聚乙烯吡咯烷酮/没食子酸(PVP/GA)凝胶膜。通过混合PVP和GA的乙醇溶液并干燥制得,该凝胶膜在湿润组织上形成牢固的粘附(简称为E-PVP/GA凝胶膜,其中“E”代表乙醇)。同时,为了对比,研究团队还开发了一种通过混合PVP和GA的热水溶液制备的凝胶膜(简称为W-PVP/GA凝胶膜,其中“W”代表热水)。图2展示了PVP/GA凝胶膜的制备过程及其形成水凝胶的示意图。



图 2. PVP/GA凝胶膜的制备过程及其形成水凝胶的示意图


为了评估凝胶膜在使用过程中的机械性能,研究团队对E-PVP/GA和W-PVP/GA凝胶膜进行了存储模量、杨氏模量、拉伸应变和表面粗糙度的对比实验。实验结果表明,E-PVP/GA凝胶膜在存储模量和杨氏模量上较低,但其拉伸应变和表面粗糙度较高,这有助于在湿润组织表面形成紧密接触和强粘附。图3展示了E-PVP/GA和W-PVP/GA凝胶膜及其衍生水凝胶的力学性能对比。



图3. E-PVP/GA和W-PVP/GA凝胶膜及其衍生水凝胶的力学性能对比


为了验证凝胶膜在实际使用中的粘附效果和分离性能,研究团队进行了湿粘附和按需分离的实验。E-PVP/GA凝胶膜能够迅速吸收湿润组织上的水分,形成与组织紧密接触的水凝胶。通过引入碳酸氢钠溶液,该胶膜可在不损伤组织的情况下轻松分离。图4展示了PVP/GA凝胶膜在新生动物上的粘附和剥离。


图4. PVP/GA凝胶膜粘附在新生鼠和新生兔舌下,PVP/GA凝胶从新生兔的舌下剥离


为了确保凝胶膜在实际使用中的安全性和有效性,研究团队对PVP/GA凝胶膜的抗菌性能和生物相容性进行了评估。PVP/GA凝胶膜展示了优异的抗菌性能,对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌具有显著的杀菌效果。体外和体内实验表明,该凝胶膜对人体口腔角质形成细胞和新生兔的舌下组织具有良好的生物相容性。图5展示了PVP/GA(葡萄糖)凝胶膜的抗菌效果、细胞活死实验、新生兔舌下组织HE和IHC染色结果。


图5. PVP/GA(葡萄糖)凝胶膜的抗菌效果、细胞相容性、新生兔舌下组织HE和IHC染色


为了验证凝胶膜在提升血糖水平方面的实际效果,研究团队在新生兔模型中进行了实验,并使用市售的Glutose 15™葡萄糖凝胶作为对照。结果显示PVP/GA(葡萄糖)凝胶膜能够在新生兔模型中有效提升血糖水平,并在口腔动态环境中表现出稳定的粘附性和持续的葡萄糖释放效果,优于Glutose 15™葡萄糖凝胶。图6展示了PVP/GA(葡萄糖)凝胶膜和市售Glutose 15™胶水在新生兔舌下表面的粘附效果和血糖水平变化。


图6. PVP/GA(葡萄糖)凝胶膜和Glutose 15™葡萄糖凝胶在新生兔舌下表面的粘附效果和血糖水平变化


研究亮点


  1. 按需分离的湿粘附技术:一种能够在湿润组织上形成牢固粘附且易于按需分离的凝胶膜;
     
  2. 显著的抗菌效果:凝胶膜在抑制革兰氏阳性菌和阴性菌方面表现出色;
     
  3. 有效的药物传递:该凝胶膜有效解决了传统葡萄糖传递载体在口腔环境中溶解和效率低的问题;
     
  4. 无创的给药方式:通过粘附在舌下组织,直接将葡萄糖通过舌下毛细血管递送。既能快速提升血糖水平,又能避免了传统侵入性治疗的不足;
     
  5. 广泛的生物医学应用潜力:该凝胶膜不仅在新生儿低血糖治疗中具有应用前景,还可用于可穿戴设备、密封剂和药物传递系统等领域。

     

文章信息


Volume 370, June 2024, Pages 643-652

https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2024.05.019

作者信息



 通讯作者 




彭欣,中山大学附属第五医院分子影像中心副研究员,中山大学“百人计划”学术骨干。主要从事生物医用高分子材料的研究,相关成果发表在Science Advances、Advanced Functional Materials、Advanced Science、Bioactive Materials等期刊。

谭宁,中大五院新生儿科主任、学科带头人、主任医师、医学博士、硕士研究生导师、博士后合作导师、珠海市危重新生儿救治中心主任、广东省母婴安全管理与技术省级指导专家、美国Boston Children's Hospital儿童营养评估及治疗师资、香港中文大学威尔斯亲王医院访问学者、国家儿科住院医师规范化培训骨干师资。课题组主要从事新生儿感染与免疫、“巴掌婴儿”的救治体系等研究方向。



参考资料



  1. P.J. Rozance, Update on neonatal hypoglycemia, Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes. Obes. 21(1) (2014) 45-50.
  2. D.H. Adamkin, Neonatal hypoglycemia, Curr. Opin. Pediatr. 28(2) (2016) 150-155.
  3. D. Wackernagel, A. Gustafsson, A.K. Edstedt Bonamy, A. Reims, F. Ahlsson, M. Elfving, M. Domellöf, I. Hansen Pupp, Swedish national guideline for prevention and treatment of neonatal hypoglycaemia in newborn infants with gestational age≥ 35 weeks, Acta Paediatr. 109(1) (2020) 31-44.
  4. N.E. Wight, A.o.b. medicine, ABM clinical protocol# 1: guidelines for glucose monitoring and treatment of hypoglycemia in term and late preterm neonates, revised 2021, Breastfeed. Med. 16(5) (2021) 353-365.

编辑 | 谢明心  


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