化学-免疫疗法通过激活细胞毒性淋巴细胞(CTLs)免疫应答，具有特异性抗肿瘤作用的优势。然而，复杂的免疫抑制肿瘤微环境(iTME)，包括但不限于葡萄糖剥夺、乳酸富集、低pH和缺氧等介导的CTLs耗竭。因此，需要开发多模式协同治疗策略增强化学免疫治疗。在本文中，研究人员合理地设计了一个简单而通用的Ca2+纳米发生器来调节iTME，以增强2-脱氧葡萄糖(2-DG)介导的化学免疫治疗。简而言之，经过2-DG化疗后，包被EL4细胞膜的CaO2纳米颗粒(表示为CaNP@ECM，图1a)可以通过EL4细胞膜上的LFA-1和肿瘤组织炎症内皮细胞上的ICAM-1的粘附优先在肿瘤组织中积累，并对CTLs显示出一系列益处(图1b):1)通过Ca2+超载介导的抑制肿瘤细胞糖酵解，增加CTLs的葡萄糖可用性，同时减少乳酸分泌，缓解缺氧; ii)通过EL4细胞膜上的PD-1和TGF-β1R清除TGF-β1和阻断PD-L1，逆转CTLs衰竭; iii)通过Ca2+超载诱导肿瘤细胞的免疫死亡(ICD)促进肿瘤免疫治疗。
该团队发现经CaNP处理的B16-F10细胞具有较低的细胞外酸化率(ECAR)(图2a)，这一点可以通过降低的基础糖酵解、糖酵解能力和糖酵解储备来证明(图2b)。同时，作为氧化磷酸化(OXPHOS)的指标，氧消耗率(OCR)在CaNP处理组中更高(图2c)，最大呼吸，基础呼吸和备用容量增加(图2d)。上述观察结果证明了细胞内Ca2+超载过程直接抑制肿瘤细胞糖酵解。
图2. CaNP抑制B16-F10细胞糖酵解
为了进一步研究CaNP处理B16-F10细胞的代谢特征，研究人员通过转录组学分析在CaNP处理的B16-F10细胞共获得639个DEGs，其中与葡萄糖代谢相关的基因(pck2、Atp2a3)显著下调，而生物能量代谢相关基因(Hmgcr、Fasn、mt-Atp6)的表达上调。对DEGs进行基因本体(GO)分析，这些DEGs都属于生物过程、细胞成分和分子功能(图3e)。生物过程中的DEGs主要与结合、催化活性和分子功能调节剂有关。DEGs的细胞成分主要分布在细胞部分、细胞器部分和细胞器部分。DEGs中最常见的分子功能是细胞过程和生物调控。新发现的数据表明，当糖酵解被抑制时，肿瘤细胞的糖异生和脂质代谢上调以满足代谢需要。经CaNP处理后，B16-F10细胞中脂质摄取和合成相关基因上调，糖异生相关基因下调，说明CaNP通过多种途径抑制肿瘤细胞的能量代谢。
体内抗肿瘤结果表明（图4），CaNP@ECM与2-DG的协同作用有效抑制B16-F10细胞增殖，抗肿瘤机制研究进一步证实，CaNP@ECM通过诱导肿瘤细胞ICD促进DC细胞成熟，同时通过清除TGF-β1和阻断PD-L1逆转CTLs衰竭，提高IFN-γ+ CD8+ T细胞浸润，通过改善肿瘤免疫抑制微环境延缓原发肿瘤的进展。
研究亮点
通过肿瘤细胞内Ca2+过载介导的糖酵解抑制，提高肿瘤微环境内CTLs的葡萄糖可利用性； 通过EL4细胞膜介导的TGF-β1清除和PD-L1阻断逆转CTLs衰竭，避免了全身免疫检查点抑制剂给药引起的副作用； 通过Ca2+过载诱导肿瘤细胞的免疫原性死亡激活肿瘤免疫反应。
文章信息
Volume 372, August 2024, Pages 715-727
作者信息
通讯作者
第一作者
安静依，博士，郑州大学直聘副研究员。主要从事纳米递送系统的构建及在肿瘤免疫治疗中的应用。主持国家自然科学基金青年基金项目，中国博士后站前特别资助项目。
参考资料
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