阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病之一，以认知和记忆功能障碍为特征。Aβ级联假说是最为广泛接受的AD发病机制理论之一。细胞外Aβ沉积诱发了AD的病理过程，包括线粒体功能障碍、氧化应激、神经炎症和神经元凋亡。重要的是，Aβ单体低毒，可通过自身免疫清除，而Aβ聚集物的神经毒性高且难以清除，因此抑制Aβ单体聚集和清除Aβ聚集物成为治疗AD最重要的方向。同时铜、锌和铁等金属离子在大脑中的异常分布和沉积加速了AD的病程。铜离子参与了Aβ斑块的形成，Aβ-Cu2+会引起细胞的氧化应激和损伤。因此，恢复脑组织中Cu2+的稳态也是治疗AD的当务之急。此外，光热疗法在AD治疗中具有广阔的应用前景。光热纳米材料在近红外激光照射下，能将激光能量转化为热能，破坏Aβ原纤维的β片层结构，从而发生解聚。因此，本研究聚焦于通过抑制Cu2+诱导的Aβ单体聚集和光热解聚Aβ纤维来治疗AD。
图1. PB/RBC合成和多靶点联合治疗AD示意图
图3. PB/RBC抑制Cu2+诱导的Aβ单体聚集和光热解聚Aβ原纤维的能力
图4. BV2细胞的活性氧清除、线粒体质量恢复和吞噬Aβ聚集物
通过行为学测试评估了PB/RBC对AD的联合治疗作用。矿场试验结果表明，联合治疗组AD小鼠的紧张和焦虑行为明显降低，活动能力增强，探索能力提高。莫里斯水迷宫试验表明，联合治疗成功缓解了AD小鼠认知和记忆能力的损伤，同时还增强了小鼠的空间学习能力。
由于AD小鼠大脑的海马区和外周区会产生大量Aβ斑块，因此在行为学测试周期结束后，对脑组织进行硫黄素S染色。结果显示，PB/RBC组小鼠海马齿状回神经元周围的 Aβ斑块减少，而联合治疗组小鼠海马齿状回神经元周围的Aβ斑块几乎完全消失（图5C）。这是因为PB/RBC螯合了神经元周围的Cu2+，在近红外照射下消除了Aβ斑块，减轻了Aβ诱导的脑神经毒性。除此之外，AD的病理特征包括记忆和学习相关脑区的神经元损伤和凋亡。HE染色未观察到小鼠海马和外周区域发生明显变化或组织病理学异常（图5D）。这表明PB/RBC具有良好的生物安全性，能有效减少神经元损伤。ELISA检测（图5E-G）表明，联合治疗组能够有效降低AD小鼠的神经炎症水平。
以上结果表明，PB/RBC可通过清除Aβ沉积、抗氧化应激和光热疗法，改善线粒体质量，减轻神经炎症，有效缓解脑部神经元凋亡，减轻AD小鼠的细胞损伤，从而缓解AD的疾病状态。
图5. PB/RBC改善了AD小鼠的学习和记忆能力以及提供了神经保护作用
综上所述，近红外激光的照射和RBC膜的长效循环，使PB/RBC在病变部位富集，进一步增强体内治疗效果。体内外研究证实，PB/RBC可以降低活性氧水平，减轻神经炎症，有效改善治疗AD小鼠的记忆功能和认知功能障碍，主要归功于PB/RBC的金属螯合能力、活性氧清除能力以及优异的光热特性对治疗AD具有协同作用。因此，PB/RBC是一种优良的金属离子螯合剂、光热治疗剂和抗氧化剂，能够有效抑制Cu2+诱导的Aβ单体聚集，光热解聚Aβ纤维，降低活性氧水平，改善线粒体质量，为治疗AD提供了广阔的前景。
研究亮点
通过抑制Cu2+诱导的Aβ单体聚集和光热解聚Aβ原纤维联合治疗AD； PB/RBC可利用多种酶样活性清除多种有害活性氧； PB/RBC可提高小胶质细胞线粒体的质量并加速Aβ聚集体的清除。
文章信息
Volume 375, November 2024, Pages 269-284
作者信息
通讯作者
谢萌，江苏大学药学院，副教授，硕士生导师。2013年毕业于浙江大学药学院获博士学位，于美国哥伦比亚大学及美国布鲁克海文国家实验室从事访问研究。主要研究方向为仿生递送系统的构建及在肿瘤和阿尔兹海默病多靶点治疗的应用。先后获得国家自然科学基金青年项目、江苏省自然科学基金面上项目、中国博士后基金项目等资助，近五年以一作或通讯在Nature Communications、Journal of Controlled Release、Advanced Healthcare Materials、Journal of Colloid And Interface Science、ACS Applied Materials & Interfaces、Applied Catalysis B等期刊发表论文30余篇，授权发明专利5件。
第一作者
参考资料
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编辑 | 谢明心
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