“点击载药”两性霉素 B 纳米前药用于提升系统性真菌感染的治疗

文摘   科学   2024-08-18 20:01   四川  
口服跨胃肠道的药物靶向递送系统





近期,美国纽约州立大学上州医学院Juntao Luo团队在《Journal of Controlled Release》期刊 2024 年第370期上发表了题为“ “Click” amphotericin B in prodrug nanoformulations for enhanced systemic fungemia treatment”的研究论文。




由于器官移植、HIV 感染、化疗等造成免疫功能受损的患者是致死性真菌感染的高危人群。两性霉素 B 以其广谱的抗菌活性、低耐药性和突出的临床疗效,成为临床六十多年来治疗危及生命的系统性真菌感染的黄金标准[1]。然而两性霉素 B 的临床使用优于促炎细胞因子的产生和高钾血症而导致严重的肾毒性和输注相关并发综合征可能导致心率失常甚至死亡[2]。脂质制剂的两性霉素如 AmBisome®和 ABELCET®显著降低了输液反应和肾毒性,但是与 Fungizone®相比,治疗效果并无明显提升[1]。此外,脂质剂型的两性霉素引起剂型相关的副作用反应例如胸痛、潮红和腹痛,且其高昂的成本也限制了脂质剂型两性霉素的临床应用,特别是在发展中国家[3, 4]。


因此,该团队利用硼酸酯化学,通过快速、高产率、无催化和无透析的“点击”载药过程将两性霉素 B 有效的偶联于末端含有苯硼酸的线性树枝状聚合物(Telodendrimer)纳米载体中形成两性霉素 B 的纳米前药制剂 (AmB-PEG5kBA4),并应用于系统性真菌感染的治疗。AmB-PEG5kBA4 可以响应感染和炎症的酸性 pH 环境和活性氧 (ROS)因而加速药物在病灶位点的释放。相比于应用于临床治疗的两性霉素 B 脱氧胆酸盐制剂 Fungizone®,AmB-PEG5kBA4 纳米前药显著降低了细胞毒性和溶血性,并表现出了优于两性霉素 B 脂质体制剂 AmBisome®的抗真菌活性。AmB-PEG5kBA4 纳米前药在小鼠中的最大耐受剂量与AmBisome®相当,并且显著高于 Fungizone®。单剂量的 AmB-PEG5kBA4 纳米前药在治疗免疫功能正常和免疫功能受损的小鼠系统性真菌感染模型中表现出优于 Fungizone®和 AmBisome®的功效。



图1. 


本研究利用了 telodendrimer 的精确可控的树突结构,设计了含有不同数量的苯硼酸末端基团的telodendrimer 用于优化两性霉素的前药制备。研究发现含有 4 个或者 8 个苯硼酸的 telodendrimer 可以快速有效的与两性霉素 B 形成硼酸酯纳米前药,不残留任何杂质和游离两性霉素小分子,从而避免进一步透析纯化。作者相信独特的柔性telodendrimer结构和多价位的硼酸结合位点是高效两性霉素B 结合的关键。此纳米前药还展现了酸性 pH 环境和 ROS 响应释放药物特征。


图2. 


在小鼠模型的药代动力学研究中,AmB-PEG5kBA4 和 AmB-PEG5kBA8显示出了与 AmBisome®相当的甚至高于 3 倍的 AUC。当 AmB 剂量从 1mg/kg 增加至 10mg/kg,AmB-PEG5kBA4的 AUC 提高了40.5 倍。同时 AmB-PEG5kBA4 比 AmB-PEG5kBA8 减少了肾脏积累,从而最大限度地较少了 AmB 的肾毒性。在小鼠最大耐受剂量研究中,与 Fungizone®相比,AmB-PEG5kBA4增加了 10 倍,比 AmBisome®增加了1.5 倍,且无明显器官损伤。因此,AmB-PEG5kBA4 被进一步用于治疗免疫功能正常和免疫功能受损的小鼠系统性真菌感染模型。



图3. 


在免疫功能正常小鼠系统性真菌感染模型中,AmB-PEG5kBA4的治疗不仅 有效地消除了真菌病原体,并且有效控制体重降低,肾脏组织学切片结果 显示与 Fungizone®和AmBisome®相比,AmB-PEG5kBA4显著减少了 肾毒性。



图4. 


另一方面,免疫功能受损的小鼠系统性真菌感染模型中,单剂量 AmB-PEG5kBA4 显著调高了生存率,有效的控制了念珠菌全身感染以及感染造成的炎症因子分泌,并且显著较少了肾毒性。



图5. 


研究亮点


  1. 利用硼酸酯化学将两性霉素与含有苯硼酸的telodendrimer偶联,通过快速、高产率、无催化和无需纯化的过程制备两性霉素的纳米前药AmB-PEG5kBA4;

     

  2. 在体外和体内实验中,AmB-PEG5kBA4与目前临床上应用的Fungizone®和AmBisome®进行了相对系统和全面的比较,AmB-PEG5kBA4纳米前药在小鼠中的最大耐受剂量与AmBisome®相当,并且显著高于Fungizone®;

     

  3. 单剂量的AmB-PEG5kBA4纳米前药在治疗免疫功能正常和免疫功能受损的小鼠系统性真菌感染模型中表现出优于Fungizone®和AmBisome®的功效。

     

文章信息


Volume 370, June 2024, Pages 626-642

https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2024.05.003

作者信息



 通讯作者 




Juntao Luo(罗君涛),纽约州立大学药理系教授,主要从事纳米载体应用于抗癌,抗感染以及抗炎方面的药物递送的研究。以第一或通讯作者在 Nat. Commun.、 Biomaterials、Biomaterials、ACS Nano、JCR 等杂志发表研究及综述论文 100 余篇,授权专利申请 22项,并担任多部期刊编委。现任美国国立卫生研究院(NIH)、国防部(DOD)等多项基金组织的评审专家。实验室研究得到包括 NIH , DOD 和纽约州 等机构的持续资助。



 第一作者 




Dandan Guo(国丹丹),纽约州立大学药理系助理研究教授,主要研究方向为抗感染抗炎药物的纳米载体的设计和应用。以第一作者和共同作者在 Nat. Commun.、 Biomaterials、JCR 等期刊发表文章 30 余篇。




参考资料



  1. F.B. Cavassin, J.L. Baú-Carneiro, R.R. Vilas-Boas, F. Queiroz-Telles, Sixty years of amphotericin B: anoverview of the main antifungal agent used to treat invasive fungal infections, Infectious Diseases and Therapy 10 (2021) 115-147.
  2. R. Laniado-Laborín, M.N. Cabrales-Vargas, Amphotericin B: side effects and toxicity, Revista iberoamericana de micología 26(4) (2009) 223-227.

  3. T.J. Walsh, J.L. Goodman, P. Pappas, I. Bekersky, D.N. Buell, M. Roden, J. Barrett, E.J. Anaissie, Safety,tolerance, and pharmacokinetics of high-dose liposomal amphotericin B (AmBisome) in patients infectedwith Aspergillus species and other filamentous fungi: maximum tolerated dose study, Antimicrobial agents and chemotherapy 45(12) (2001) 3487-3496.

  4. D.S. Lawrence, C. Muthoga, D.B. Meya, L. Tugume, D. Williams, R. Rajasingham, D.R. Boulware, H.C.Mwandumba, M. Moyo, E.N. Dziwani, Cost-effectiveness of single, high-dose, liposomal amphotericinregimen for HIV-associated cryptococcal meningitis in five countries in sub-Saharan Africa: an economicanalysis of the AMBITION-cm trial, The Lancet Global Health 10(12) (2022) e1845-e1854.


编辑 | 谢明心  


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