STING通路是参与肿瘤免疫的主要先天免疫通路，也是连接先天免疫和适应性免疫的桥梁，激活STING通路已成为增强肿瘤免疫治疗的一种新兴策略。[1] Mn2+是一种有效的STING激动剂，可通过增加cGAS对胞浆DNA的检测灵敏度以及促进STING级联反应来诱导产生IFN-β，诱导DC成熟和肿瘤部位T细胞浸润，从而引发抗肿瘤免疫应答。[2,3] 此外，Mn2+展示出类芬顿反应活性，可通过消耗H2O2产生ROS直接杀死肿瘤细胞，并进一步诱导免疫原性细胞死亡，从而协同STING通路激活发挥抗肿瘤免疫作用。[4] 但是，游离状态的Mn2+在肿瘤部位分布不足导致其难以引起足够的免疫反应，同时，它还具有潜在的神经毒性和心血管毒性。为提高其抗肿瘤效果，本研究构建了一种以Mn2+为金属节点、化疗药物吉西他滨（Gem）为有机配体的锰基金属配位纳米药物MGP，通过联合化疗、化学动力学疗法和免疫治疗，发挥强大的抗肿瘤作用。
图1. MGP的制备及其联合抗肿瘤机制的示意图
图 2. MGP的制备与表征
（A）溶液稳定性；（B）FT-IR图谱；（C）XPS图谱；（D）不同溶液的紫外吸收光谱；(E）MGP与不同浓度H2O2孵育后的紫外可见吸收光谱；（F）Gem的累计释放量。
细胞实验结果表明，4T1细胞对MGP的摄取呈时间依赖性。MGP被摄取入胞后，释放出的Gem能够诱导DNA损伤，直接杀伤肿瘤细胞，而受损DNA累积到胞浆中协同增敏Mn2+介导的STING通路激活，从而促进IFN-β上调。与此同时，Mn2+触发类芬顿反应，促进损伤相关分子模式（DAMPs）的释放，进一步诱导免疫原性细胞死亡。
图3. 体外细胞实验
（A）4TI细胞对MGP的摄取情况；（B）细胞毒性；（C）MGP处理后细胞上清中IFN-β分泌情况；（D）γH2AX免疫荧光图片；（E）DCFH-DA探针检测ROS生成；（F）ATP分泌；（G）HMGB1分泌;（H）CRT表达。
图4. 体内药效学和免疫水平评价
（A）荷瘤小鼠肿瘤体积变化；（B）治疗过程小鼠体重变化；（C）DC成熟；（D）CD3+CD4+ T细胞百分比。（E）CD3+CD8+ T细胞百分比。（F）STING通路相关蛋白表达情况；（G）IRF3蛋白定量结果;（H）p-IRF3蛋白定量结果。
综上，本研究构建的金属配位纳米药物MGP，通过联合治疗策略协同增敏STING通路激活，显著提高了DC成熟和T细胞浸润，为基于金属配位作用构建纳米药物递送系统用于肿瘤免疫治疗提供了前期研究基础和新的思路。
研究亮点
金属离子和小分子化疗药物的直接配位方法制备简单，可系统性给药，实现金属离子和亲水性小分子的体内共递送； 化疗增敏Mn2+介导的STING通路激活，并利用Mn2+类芬顿反应活性，实现化疗、化学动力学疗法和免疫联合治疗，有效抑制肿瘤生长。
文章信息
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通讯作者
高会乐 教授，博士生导师。教育部青年人才计划入选者，四川省杰青，中国科协“青年人才托举工程”入选者，四川省学术与技术带头人后备人选。主要从事脑靶向和肿瘤靶向递药系统研究，在Sci Adv等杂志上发表第一/通讯作者SCI论文140余篇，H因子63；授权专利7项；入选科睿唯安高被引科学家、爱思唯尔高被引学者，全球顶尖前10万科学家。主编Elsevier出版社的专著2本，国家十四五规划教材《药学导论》副主编，并参编国家规划教材3本，目前担任Acta Pharm Sin B、Mil Med Res、Brain-X执行副主编，Chinese Chem Lett、Pharmaceutics等6本SCI期刊编委，并担任国家药监局重点实验室学术委员会委员、四川省药学会纳米药物专委会主任委员。
曹俊 研究员，博士生导师。主要从事功能递送系统的构建及其用于肿瘤的免疫及联合治疗等方面的研究。目前已主持国家自然科学基金面上、青年项目、四川省科技厅等多项项目；以第一作者或通讯作者在Science advances、Nano Today、Advanced Functional Materials、Advanced Drug Delivery Reviews、Biomaterials等本领域高水平期刊发表论文50余篇，多篇论文作为高被引论文和期刊热点论文，申请中国发明专利15项（授权6项）。
第一作者
参考资料
A. Decout, J.D. Katz, S. Venkatraman, A. Ablasser, The cGAS-STING pathway as a therapeutic target in inflammatory diseases, Nat. Rev. Immunol. 21 (2021) 548–569. S.-R. Woo, Mercedes B. Fuertes, L. Corrales, S. Spranger, Michael J. Furdyna, Michael Y.K. Leung, R. Duggan, Y. Wang, Glen N. Barber, Katherine A. Fitzgerald, M.-L. Alegre, Thomas F. Gajewski, STING-dependent cytosolic DNA sensing mediates innate immune recognition of immunogenic tumors, Immunity 41 (2014) 830–842. C. Wang, Y. Guan, M. Lv, R. Zhang, Z. Guo, X. Wei, X. Du, J. Yang, T. Li, Y. Wan, X. Su, X. Huang, Z. Jiang, Manganese increases the sensitivity of the cGAS-STING pathway for double-stranded DNA and is required for the host defense against DNA viruses, Immunity 48 (2018) 675–687. Y. Cheng, C. Wen, Y.Q. Sun, H. Yu, X.B. Yin, Mixed-metal MOF-derived hollow porous nanocomposite for Trimodality imaging guided reactive oxygen species augmented synergistic therapy, Adv. Funct. Mater. 31 (2021) 2104378.
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