首先借助毛囊封闭皮肤模型（图2a）考察皮肤毛囊通道在TFB NPs制剂递送中的作用及影响因素。在未封闭毛囊的猪耳皮肤上，带有荧光材料NR的纳米粒优先蓄积在毛囊中（图2b），2 h时荷正电的cNLC已到达毛囊开口下约300μm深度的毛囊漏斗部，优于其他两种纳米粒；4 h时，各纳米粒在毛囊的蓄积量和深度进一步增加，荷正电的cNLC最为突出，其次是NLC，SLN在毛囊的渗透作用较弱。进一步对比药物在单位质量毛囊和非毛囊（即表皮和真皮）中的滞留量，结果显示，市售软膏剂在两种给药途径中无差异，而TFB NPs更易蓄积在毛囊中，且cNLC优于NLC，NLC优于SLN（图2c）。采用微量指甲油封闭猪耳皮肤的毛囊后，各纳米粒在皮肤内（表皮和真皮）的滞留量均下降（图2d），且24 h累计经皮渗透量也显著下降（图2e）。
以上结果表明TFB NPs在毛囊中优先积累，同时纳米粒的亲脂性和带电性影响其毛囊靶向能力，亲脂性强的脂质纳米粒易于进入富含皮脂的毛囊通道中，荷正电的脂质纳米粒与带负电的生物膜具有更高的“生物粘附性”，都有利于更强的毛囊递送能力。上述结果显示出脂质纳米粒作为毛囊靶向制剂的潜力。
从2周龄C3H小鼠胡须肌垫处分离小鼠毛囊，建立离体小鼠毛囊模型（图4a），以研究TFB NPs对斑秃样毛囊退行症的作用。结果显示，与正常体外生长的毛囊相比，添加IFN-γ后毛干生长速度降低了64.15%；然而在添加TFB NPs后，毛干生长能力得以恢复，尤其是TFB-cNLC组表现出最高的解除抑制能力（图4b,4c）。这表明，TFB在包载于脂质纳米粒中后仍能发挥其药理学作用，且具有更高亲脂性，且表面荷正电的脂质纳米粒表现出更高的递送效率。
以前的研究主要集中于纳米颗粒制剂在跨表皮递送中的作用。然而，由于所使用的体外模型简单，这些研究常常忽略皮肤中毛囊结构在局部递送中的影响。在这项研究中，我们使用毛囊封闭皮肤模型、离体小鼠毛囊模型和C3H小鼠斑秃模型，系统地研究了不同特性脂质纳米粒在毛囊靶向和经皮递送中发挥的作用。结果显示，TFB NPs促进了TFB的经皮吸收和毛囊靶向，减轻了IFN-γ诱导的斑秃进展，降低了毛囊球周浸润的CD8+NKG2D+T细胞比例，促进了毛发再生，具有更高亲脂性，且表面荷正电的脂质纳米粒表现出更好的优势。
研究亮点
使用毛囊封闭皮肤模型评估不同特性TFB脂质纳米粒的毛囊靶向性和经皮递送能力；
使用离体小鼠毛囊模型评估不同特性TFB脂质纳米粒的药效； 阳离子纳米结构脂质载体在毛囊靶向性、经皮吸收及安全性等方面表现出更好的优势； 优化后的处方确保了JAK抑制剂安全有效的局部递送，可以恢复毛囊的免疫特权。
文章信息
Volume 372, August 2024, Pages 778-794
作者信息
通讯作者
柯学，博士，教授，博导。作为主持人，承担了国家自然科学基金、国家重大新药创制、江苏省社会发展基金等项目。承担了药典委员会和中检所的部分辅料质量标准修订工作。同时，完成了百余项企业合作课题。相关成果发表在ACTA BIOMATER，J CONTROL RELEASE，BIOMATERIALS等期刊。
第一作者
参考资料
Xing, L., Dai, Z., Jabbari, A., Cerise, J. E., Higgins, C. A., Gong, W., ... & Clynes, R. (2014). Alopecia areata is driven by cytotoxic T lymphocytes and is reversed by JAK inhibition. Nature medicine, 20(9), 1043-1049.
Gu, Y., Bian, Q., Zhou, Y., Huang, Q., & Gao, J. (2022). Hair follicle-targeting drug delivery strategies for the management of hair follicle-associated disorders. Asian Journal of Pharmaceutical Sciences, 17(3), 333-352. Pratt, C. H., King, L. E., Messenger, A. G., Christiano, A. M., & Sundberg, J. P. (2017). Alopecia areata. Nature reviews Disease primers, 3(1), 1-17.
编辑 | 谢明心
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