图1. （A-B）配位模块自组装纳米治疗剂(CaO2/TA)-(Fe3+/BSA)的构建、及其激活抗肿瘤免疫和形成“治疗-递送”自促循环的过程
图2. (CaO2/TA)-(Fe3+/BSA)中各模块组装探究
（A）BSA与Fe3+结合的结合位点及整体结构。（B）CaO2晶体表面40个TA涂层结构示意图。（C）Fe3+作为桥接分子时BSA与TA之间的结合位点。（D）TA与BSA之间的平均相互作用能；（E）TA与Fe3+之间的平均相互作用能；（F）TA-Fe3+与BSA之间的平均相互作用能。（G）TA与Fe3+之间的横向交联示结构意图。（H）CaO2、TA以及CaO2/TA的红外光谱。（I）CaO2、TA和CaO2/TA的紫外-可见吸收光谱。（J）Fe3+、BSA和Fe3+/BSA的红外光谱。
Fenton反应通过将H2O2转化为高活性的羟基自由基（•OH），作为增强ROS的策略，能够有效诱导肿瘤细胞的免疫原性细胞死亡。然而，Fe3+向Fe2+的转化极为缓慢，加之内源性H2O2不足，严重限制了细胞内Fenton反应的发生[3-5]。研究者证明，(CaO2/TA)-(Fe3+/BSA)纳米治疗剂在被细胞内吞至溶酶体后，能够有效分解CaO2，并通过TA介导的Fe3+还原，形成“自增强”Fenton反应。同时，过量钙离子造成胞内Ca2+超载破坏肿瘤细胞线粒体膜电位，共同诱导肿瘤细胞的免疫原性死亡。此外，在M2型肿瘤相关巨噬细胞中，ROS与Ca2+通过激活核因子κB（NF-κB），将TAM重新极化为M1型表型。
纳米制剂在肿瘤部位的有效蓄积与深层递送是实现药效的关键。然而，肿瘤血管通常存在结构扭曲、内皮细胞连接异常、周细胞覆盖不完整等问题，导致血流灌注不足，进而降低纳米制剂的体内抗肿瘤药效。研究者通过TAM的复极化策略减少了血管生成因子（如血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子等）及基质金属蛋白酶的释放，从而使肿瘤血管正常化，改善肿瘤部位血流灌注[6, 7]。同时，纳米治疗剂表面BSA与肿瘤血管内皮上高表达的gp60受体结合，介导其跨内皮转运实现瘤内蓄积。研究者在原位4T1荷瘤小鼠模型中验证了纳米治疗剂对肿瘤血管系统的影响。结果显示，静脉注射纳米治疗剂后，肿瘤组织中血管周细胞覆盖率上升、微血管密度下降、功能性灌注血管的比例上升，为纳米治疗剂的瘤内渗透提供基础。经不同处理后的瘤内纳米治疗剂分布显示，(CaO2/TA)-(Fe3+/BSA) 通过增加血流灌注联合转胞吞所形成的良性递送循环可显著促进纳米治疗剂的瘤内蓄积和渗透。
研究者通过构建小鼠原位4T1单侧乳腺癌模型及4T1双侧乳腺癌转移模型，进一步考察纳米治疗剂的体内抗肿瘤药效。以流式细胞术对肿瘤组织的单细胞悬液进行T细胞、巨噬细胞等细胞表型分析，并利用ELISA试剂盒定量检测瘤内的炎性细胞因子IFN-γ、TNF-α，抗炎细胞因子IL-10、TGF-β等评价制剂对肿瘤免疫微环境的调控作用。在单侧和双侧三阴性乳腺癌模型中在证明了(CaO2/TA)-(Fe3+/BSA)治疗具有ICD诱导及重塑免疫抑制微环境的作用，可激活有效的局部和全身抗肿瘤免疫反应。此外，与anti-PD-1的联合应用进一步提高了体内抗肿瘤免疫反应的杀伤效果。
研究亮点
以MD模拟指导模块化纳米自组装制剂的可控制备; 过氧化钙、多酚、铁离子有机组合，实现过氧化氢“自供给”和Fe2+“自还原”，实现其“自增强”的芬顿反应; “自增强”型芬顿反应和钙过载联合治疗策略，有效重编程TAMs并诱导肿瘤细胞ICD；增强肿瘤细胞免疫原性同时重塑免疫抑制性微环境，实现高效抗肿瘤免疫反应; 基于gp60介导的跨膜转运和M2样巨噬细胞复极化建立“治疗-递送”正反馈的纳米药物瘤内递送方法。
文章信息
Volume 371, July 2024, Pages 588-602
作者信息
通讯作者
殷婷婕，中国药科大学药剂系副教授、博士生导师，江苏省青蓝工程优秀青年骨干教师。主要研究新型药用功能化材料与渗透型靶向控释给药系统；核酸、蛋白等生物大分子递送技术；相关制剂技术在肿瘤、炎症等疾病模型中药物开发的应用。先后主持国家自然科学基金青年、面上项目；获江苏省科技进步二等奖、江苏省优博等荣誉。近5年以一作或通讯作者于Journal of Controlled Release、Advanced Drug Delivery Reviews、Advanced Functional Materials、Nano Letters等发表SCI数十篇，授权专利6项。参编教材和专著5部。
第一作者
参考资料
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