大脑中异常的 Aβ 积累在临床症状出现前几十年就已开始[2]；因此，在Aβ聚集开始之前阻止Aβ聚集有望预防AD。抗Aβ抗体作为预防性治疗面临短期效应、频繁给药、高昂成本及潜在副作用等障碍。相比之下，主动免疫疗法，即Aβ疫苗接种，提供了一种简便且经济的替代方案，利用个体自身免疫系统实现有效防御。Aβ疫苗采用全长、N端或小Aβ片段作为特异性表位，诱导保护性抗体产生（图2A）。疫苗通常经结内或间质（如皮下、肌内、皮内）注射，将抗原输送至富含免疫细胞的淋巴结，以激活免疫系统（图2B）。其有效性受接种途径、抗原递送效率、表位特异性、佐剂选择、抗体滴度及免疫反应性等因素影响。尽管Aβ疫苗的临床开发历程曲折，多数试验因有害免疫反应或个体反应差异大而失败，但部分疫苗（如ABvac40、UB-311、ACI-24.060）仍处I/II期临床试验阶段。值得注意的是，患者体内Aβ与免疫系统长期相互作用可能诱导免疫耐受，构成成功治疗的主要障碍。此外，免疫系统受损的个体可能无法对疫苗产生有效免疫应答，进一步限制了其适用性。
二、改善靶向Aβ的被动免疫疗法的药物递送策略
设计抗Aβ抗体递送系统需综合考虑作用部位（外周或大脑）、功能模块与给药途径，这些因素共同决定了抗体递送效率。抗体在外周需维持循环稳定性以捕获Aβ，这对低分子量、快消除速度的抗体尤为挑战，需掺入长循环材料以提升稳定性，减少清除。而在大脑，尽管是经典作用位点，但BBB对大分子的不可渗透性构成重大障碍，且抗体易通过FcRn回流至血液，限制脑内积累。因此，克服BBB是抗体递送的关键。为了避免抗体在外周过早释放导致脑内蓄积不足，递送系统需具备稳定性和延长半衰期，这可通过抑制单核吞噬细胞系统、调整粒径实现。此外，现有多种脑靶向方法，如超声、双特异性抗体、纳米系统及病毒载体（图3），各有优劣，满足不同递送需求[3]。为增强BBB渗透性，递送系统常采用配体修饰的方式，以针对BBB表面的特异性受体或转运蛋白，从而实现受体介导的转胞吞作用和载体介导的转运过程。此外，鼻内给药作为一种无创、安全、高效的脑靶向方法，在提高患者依从性、减少全身暴露、加速起效及提升生物利用度方面展现潜力。
三、改善靶向Aβ的主动免疫疗法的药物递送策略
主动免疫治疗需在淋巴结中积累外源性Aβ抗原与佐剂，以激发并维持适应性免疫反应[4]。鉴于淋巴结位于颈部、腋窝等皮下区域，Aβ疫苗常采用间质接种（皮下、肌内、皮内注射）或结节内接种。间质接种虽便于大规模应用，但涉及复杂运输，如淋巴毛细血管扩散及淋巴结引流，受生理条件、抗原易降解性等限制，影响疫苗效果。结节内疫苗接种虽可绕过这些障碍并提升疗效，但手术难度高且可能损伤淋巴结结构。因此，开发安全高效的疫苗递送平台，对优化AD主动免疫疗法至关重要。当前，基于蛋白质、脂质体、聚合物的Aβ疫苗以及非病毒/基于病毒的Aβ DNA疫苗已被开发，以满足不同的疫苗接种需求。值得注意，疫苗的理化特性，如粒径、亲水性和电荷，亦显著影响其在淋巴结的递送效率及抗原呈递细胞摄取。因此，深入理解这些关键参数，将为优化Aβ疫苗设计提供重要见解。
四、结论和未来展望
综上，全面了解Aβ靶向免疫疗法的现状、挑战及前沿成果，对开发Aβ靶向疾病修饰疗法（DMT）具有指导意义，也能为非淀粉样蛋白靶向的DMT提供启示。尽管被动免疫疗法（抗体注射）的递送技术已取得临床进展，仍需积极探索上游靶点干预、Aβ降解系统修复及与其他DMT联用等策略，而开发Aβ特异性疫苗对于管理未来的全球AD流行病也是一项耗时但势在必行的任务。此外，随着生物标志物优化和AD早期诊断技术进步，未来有望实现从免疫治疗到免疫预防的转变，最终使AD成为一种可治愈和可预防的疾病。
研究亮点
深入概述并讨论了临床Aβ靶向免疫疗法的成功经验和失败教训； 首次全面回顾了抗Aβ抗体和Aβ疫苗的递送进展； 系统总结了Aβ靶向免疫治疗的前景和挑战。
文章信息
Volume 375, November 2024, Pages 346-365
作者信息
通讯作者
张华清，中国药科大学副研究员，硕士生导师，现任中国药科大学团委副书记（兼职）。研究领域主要围绕天然活性微粒疾病调控和修复功效；致力于仿生脂蛋白纳米药物的基础和产业化研究；探索干细胞工程化技术、移植命运解析及神经修复治疗机制评价。近年来，以第一作者/通讯作者于PNAS, Adv Mater, ACS Nano, Nano Lett, J Control Release等期刊发表SCI论文16篇，授权发明专利5项，共建“鼻→脑”靶向递药技术联合实验室1项。作为项目负责人主持国家自然科学基金青年基金项目，江苏省自然科学基金青年基金项目，中国博士后站前特别资助，中国博士后基金面上项目等10余项科研项目。荣获美国药学科学家协会Travel Award、百特中国优秀青年研究者奖，豪森优秀研究生导师团队等奖励。指导学生获中国国际创新大赛江苏省赛一等奖、江苏省挑战杯大学生学术科技竞赛二等奖、江苏省优秀本科论文/团队等10余项省级以上奖励。
第一作者
金熠，中国药科大学药学院博士研究生。
参考资料
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J.M. Long, D.M. Holtzman, Alzheimer disease: an update on pathobiology and treatment strategies, Cell 179 (2019) 312–339.
A.F. Labrijn, M.L. Janmaat, J.M. Reichert, P. Parren, Bispecific antibodies: a mechanistic review of the pipeline, Nat. Rev. Drug Discov. 18 (2019) 585–608.
Y. Ding, Z. Li, A. Jaklenec, Q. Hu, Vaccine delivery systems toward lymph nodes, Adv. Drug Deliv. Rev. 179 (2021) 113914.
编辑 | 谢明心
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