ESMO 2024丨三阴性乳腺癌研究摘要亮点解析

在新近落幕的2024年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO 2024）上，数千项最新研究为肿瘤学界带来了新的启发与希望。三阴性乳腺癌（TNBC）以其高侵袭性和治疗手段的有限性，成为乳腺癌领域的研究热点。本文选取ESMO大会关于TNBC的4项最新研究进行简要介绍，以期为TNBC的临床治疗提供参考和借鉴。

1.一项Ib/II期研究，评估PM8002/BNT327联合白蛋白结合型紫杉醇一线治疗局部晚期或转移性三阴性乳腺癌的安全性和有效性

PD-L1和VEGF在免疫逃逸和肿瘤血管生成中发挥重要作用，促进肿瘤的生长和转移。PM8002/BNT327是一种可同时靶向PD-L1和VEGF-A的双特异性抗体，用于治疗实体肿瘤。本项Ib/II期临床试验评估了PM8002联合白蛋白结合型紫杉醇在局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（la/mTNBC）患者中的治疗效果。

研究纳入了前期未经治疗的la/mTNBC患者，旨在系统性地评估该联合疗法的安全性与有效性。所有入组患者均接受了PM8002与白蛋白结合型紫杉醇的联合治疗。研究的主要终点依据RECIST v1.1标准，由研究者评估的安全性数据及客观缓解率（ORR），次要终点则包括无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）。
截至2024年3月15日，共纳入42例患者。中位药物暴露时长为10个月。其中，13例患者仍在治疗中。在意向治疗（ITT）人群中，中位PFS达到13.3个月，ORR为78.6%，包括1例完全缓解（CR）与32例部分缓解（PR），经确认的ORR（cORR）为73.8%，疾病控制率（DCR）高达95.2%。进一步分析显示，在已知PD-L1表达结果的38例患者中，根据联合阳性评分（CPS）分组，CPS<1的患者cORR为76.9%，而CPS≥1的患者cORR为72.0%。其中CPS≥10的9例患者均达到PR。所有患者均报告了治疗相关不良事件（TRAEs），54.8%为3级或4级，未观察到5级TRAEs。最常见的TRAEs包括中性粒细胞减少症、白细胞减少症、贫血、蛋白尿、脱发及鼻出血。35.7%的患者经历了免疫相关不良事件（irAEs），其中9.5%为3级或4级，具体表现为甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退及皮疹。与VEGF抑制相关的典型不良事件（AEs）为高血压与蛋白尿，多数为1-2级。

综上所述，PM8002联合白蛋白结合型紫杉醇作为la/mTNBC的一线治疗方案，展现出了令人鼓舞的抗肿瘤活性与可管理的安全性特征。鉴于当前2期试验的积极结果，一项针对此联合疗法的3期临床试验已在中国获得批准，以进一步验证其疗效与安全性。

2.早期TNBC新辅助化疗后的病理完全缓解与生存情况：一项基于登记数据的研究

新辅助化疗（NACT）后的病理完全缓解（pCR）是早期TNBC生存的一个强有力的预后指标。随着新辅助治疗的应用日益广泛，最新ESMO指南向大多数I期TNBC患者推荐了化疗。然而，关于NACT究竟为I期TNBC带来怎样的生存改善，目前尚存诸多未知。

本研究从荷兰癌症登记处选取了2012年至2022年间接受标准NACT并随后进行手术的cT1N0M0 TNBC患者。主要目的是探讨与pCR（定义为ypT0/is，ypN0）相关的因素，并分析pCR与OS的相关性。

共有1144例患者接受了以蒽环类和紫杉醇为基础的NACT方案，其中472例（41.3%）接受了以铂类为基础的化疗，另有282例（24.7%）在化疗后接受了卡培他滨辅助治疗。中位随访时间为3.8年。患者的主要肿瘤特征为cT1c（94.1%）和导管癌（90.5%），656例（57.3%）患者达到了pCR。患者低龄（年龄<50岁 vs. ≥50岁；OR 1.75，95%CI 1.36-2.26）和高分化肿瘤（OR 2.07，95%CI 1.55-2.76）更有机会达到pCR，而小叶癌患者的pCR可能性较低（OR 0.18，95%CI 0.03-0.69）。以铂类为基础的化疗并未显著提升pCR率（未接受铂类治疗的患者pCR率为57.1%，接受铂类治疗的患者为57.6%；P=0.9）。生存分析显示，与未达到pCR的患者相比，pCR患者的OS显著更优（HR 0.29，95% CI 0.15-0.56），4年OS率分别为98%和93%。

综上所述，基于荷兰全国范围内I期TNBC新辅助化疗登记的数据，本研究表明pCR与I期TNBC患者的长期有利预后密切相关，进一步支持了在这类患者中应用NACT的临床决策。

3. TNBC-DX基因组检测在接受无免疫紫杉醇方案新辅助治疗早期TNBC患者中的应用

针对早期三阴性乳腺癌（eTNBC）治疗策略的个性化定制，生物标志物的开发显得尤为重要。本研究旨在开发并验证TNBC-DX基因组检测工具，以期为此类患者的治疗提供精准指导。

首先，我们以原先针对HER2+乳腺癌设计的HER2DX检测为基础，结合SCAN-B、CALGB-40603及BrighTNess试验的数据，评估并优化了模型的潜在应用价值（n=1，120）。随后，定义了TNBC-DX检测，包括其pCR预测评分及风险评分，两者分别以连续评分和基于预定义阈值的组类别形式呈现。

为进一步验证该模型的效能，我们在来自两个独立外部队列的418例接受新辅助紫杉烷化疗（不含蒽环类药物/环磷酰胺及派姆单抗）的1-3期eTNBC患者中进行了测试。这两个队列分别为WSG-ADAPT-TN II期研究（NCT01815242）和MMJ-CAR-2014-01研究（NCT01560663）。本研究的核心目标在于尝试建立TNBC-DX检测与外部验证队列疗效指标（pCR、远端无病生存期[DDFS]及OS）之间的关联性，并采用单变量及多变量Logistic回归模型以及Cox比例风险模型对这些关联进行量化分析。

TNBC-DX基因组检测体系融合了肿瘤大小、淋巴结分期信息，以及两个关键的基因特征——包含10个基因的核心免疫基因集与4个基因的肿瘤细胞增殖相关基因集。在两项独立验证研究中，TNBC-DX的pCR预测评分作为连续变量，与患者的pCR率存在显著相关性（P<0.01）。根据pCR评分高低将患者分为高、中、低三个类别，其对应的pCR率分别为57.2%、43.9%和16.7%，其中高pCR评分组与低pCR评分组之间的比值比为6.69（P<0.001）。此外，TNBC-DX风险评分与DDFS（高风险组与低风险组的HR为3.06，P<0.001）和OS （HR 3.11，P<0.001）显著相关，且这种关联性在调整pCR状态后依然具有统计学意义。

因此，TNBC-DX基因组检测可有效预测eTNBC患者对新辅助紫杉醇-卡铂化疗的反应，并在不使用蒽环类药物、环磷酰胺及免疫治疗新辅助的情况下，为患者的长期生存预测提供有价值的参考信息。

4. PROMENADE研究：帕博利珠单抗应用于雌激素受体（ER）低表达早期三阴性乳腺癌治疗的法国真实世界研究

KEYNOTE-522 （NCT03036488）临床试验已证实，在新辅助化疗（NAC）方案中加入帕博利珠单抗可显著提升TNBC患者的pCR率和3年PFS。根据ESMO和ASCO/CAP指南，ER阴性乳腺癌（BC）定义为肿瘤细胞ER表达≤1%。然而，ER表达介于1%-9%之间的肿瘤，即“ER低表达”，在法国虽按TNBC相同方式治疗，但针对此类患者的具体数据尚显不足。

本研究为一项在法国12个综合癌症中心开展的回顾性真实世界研究，纳入了自帕博利珠单抗用于KEYNOTE-522方案起至2023年4月期间的所有接受治疗的患者。研究主要目的是评估接受KEYNOTE-522方案治疗的ER和/或孕激素受体低表达（1%-9%）且HER2阴性的BC患者的pCR（定义为ypT0/isN0或RCB 0）率。

共纳入114例女性乳腺癌患者，中位年龄49岁（范围26-80岁），其中57%（64例）为绝经前患者。肿瘤特征方面，89%（102例）为T2期，51%（58例）淋巴结阴性，89%（102例）为非特殊类型浸润性癌，86%（95例）具有3级侵袭性特征，中位Ki67为70%（范围10-95%）。HER2低表达患者占50%（57例）。72%（83例）患者成功完成KEYNOTE-522方案治疗。手术方式上，50%（50例）行乳房切除术，50%（57例）行前哨淋巴结切除活检。pCR总体实现率为75%（85例）。在27例未完成治疗及4例数据缺失的患者中，有22例（70%）达到pCR。中位随访时间为17个月（范围6-32个月），期间4例患者复发，其中1例为pCR患者。

ER低表达的HER2阴性BC患者在接受KEYNOTE-522方案治疗后的pCR率更接近TNBC，而非ER阳性BC患者。因此，建议将ER低表达的HER2阴性BC患者视为TNBC进行管理，以最大化pCR率。未来研究将在更大规模的患者群体中进一步验证这些数据。

*本文不构成任何诊疗相关意见和建议，

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编辑：Joey
审校：Rainsy Ding

排版：Joey