ESMO 2024丨肺癌诊断新突破：十项前沿研究引领肿瘤诊断工具革新（上篇）

2024年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO 2024）已圆满闭幕，会议发布了众多的研究仍等待梳理与探寻。本篇聚焦肺癌诊断技术的最新发展，纳入五篇研究摘要，涵盖了从人工智能（AI）辅助诊断到生物标志物检测的诊疗应用，以期为患者带来更早的干预机会和更好的预后结果。

1. Akk菌多组学表现与晚期非小细胞肺癌治疗反应的关联

在探索NSCLC的治疗策略时，除了PD-L1表达水平外，寻找能够预测免疫检查点抑制剂（ICI）治疗应答的生物标志物显得尤为重要。近期研究表明，肠道微生物群落中Akk菌（Akkermansia muciniphila）的相对丰度与NSCLC患者的临床获益（包括缓解率和生存期）之间存在关联。

本研究（NCT04567446）于2021年6月至2024年3月期间，在法国Gustave Roussy肿瘤医院前瞻性纳入了接受ICI单药或联合化疗（CT）的晚期NSCLC患者。在ICI治疗前（T0）及治疗两个周期后（T1），共收集了182份粪便样本和202份血液样本。采用宏基因组学（MGS）方法对粪便样本中的Akk丰度进行了详细分析，并通过流式细胞术检测了抗Akk的IgG和IgA抗体水平，同时利用ELISA/VIDAS技术评估了新鲜血液中记忆性TH17（IL-17+）和TH1（IFN-γ+）细胞的比例，这些检测均在Akk刺激反应后22小时进行。此外，还评估了患者的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）。

在参与研究的104例晚期NSCLC患者中，72%接受了ICI+CT联合治疗，而28%则仅接受ICI单药治疗。中位随访时间为14.5个月，整体PFS为9.11个月。对其中59例患者的MGS分析结果显示，Akk阳性（Akk+）患者（占36%）相较于Akk阴性（Akk-）患者（占64%）展现出更长的PFS。进一步将患者分为Akk高丰度（Akkhi，>4.799）、Akk低丰度（Akklo，≤4.799）及Akk缺失（Akk0）三组后，发现Akkhi与Akk0患者相比Akklo患者，其疾病进展（PD）的比例显著增加（P=0.001），且Akkhi患者的PFS显著缩短（P=0.020）。

在ICI+CT亚组的纵向MGS数据分析中，59%的患者在治疗前后Akk丰度保持稳定，而41%的患者则从Akk缺失（Akk0）转变为低丰度（akklo1）。值得注意的是，在37例可评估患者中，高水平的抗Akk IgG抗体与较高的PD发生率（P=0.068，边缘显著）及显著缩短的PFS（P<0.0001）相关联。此外，对Akk反应缺乏TH1和TH17记忆T细胞应答的患者，其PFS也显著优于具有这些细胞应答的患者（P=0.02和P=0.033）。

这些发现提示，针对临床相关且具有免疫原性的共生体如Akk的免疫应答在某些情况下可能是不利的，从而启示我们未来可能需要开发针对Akk的干预策略，特别是在Akk阴性患者中，以优化ICI治疗的应答率。

2. 人工智能辅助早期肺癌筛查的开发与验证

鉴于早期肺癌特异性诊断标志物的缺乏，其早期检测成为了一个亟待解决的重大挑战。随着医疗记录的全面数字化，海量未充分开发利用的数据资源为优化早期诊断策略提供了前所未有的机遇。本研究旨在探索一种创新方法，该方法能够从初级保健预约的丰富数据中挖掘并提炼关键信息，以自动化构建肺癌的早期筛查诊断标准。

研究纳入了2016至2022年间因胸部X线检查而就诊的年龄≥40岁的患者群体。肺癌的确诊依据结合了初级与二级保健的电子健康记录数据，以及Somerset癌症登记系统的权威信息。已确诊为肺癌的病例被排除在外，以避免对分析结果产生偏倚。研究团队从初级保健记录中细致地提取了编码化的诊断信息与临床症状描述，以此为基础构建了诊断标准。

为了构建高效且精准的诊断模型，研究采用了一种定制化的特征选择算法，该算法能够识别出最具预测价值的历史诊断与症状指标，同时有效减少无关预测因素的干扰。随后，利用这些精选特征对随机森林分类器进行了训练，训练集占据了总数据集的75%，而剩余的25%则作为验证集以评估模型性能。训练完成的模型被进一步纵向应用于一个独立的患者测试集，以追溯并确定每位患者首次被模型标记为高风险、需进行进一步筛查的具体时间点。

该诊断模型基于总计78,457例患者的全面数据进行了深入训练与优化。在模型构建过程中，考虑了包括年龄、性别、种族以及一系列特定预测因素（如细支气管疾病、慢性肺疾病、呼吸困难、戒烟状态、咳嗽症状及肠道功能异常）在内的多维度信息。评估结果显示，模型的曲线下面积（AUC）达到了0.80，展现出良好的区分能力，其敏感性与特异性分别为87%和57%。当将此模型纵向应用于测试集时，其成功识别出了77%的肺癌患者，且在最终确诊前提供了平均36个月（四分位距IQR=19-52个月）的“预警”时间。

综上所述，本研究成功地将初级保健数据转化为早期肺癌筛查的有效工具，通过人工智能（AI）辅助的方法建立了具有潜在应用价值的诊断标准。尽管该模型在识别早期肺癌方面展现出了令人鼓舞的性能，但其实际应用效果仍需通过更大规模、更严格的前瞻性研究来进一步验证。未来的工作将聚焦于系统性地评估这些新标准的临床与经济效益，以期为肺癌的早期诊断与干预策略提供有力支持。

3. EGFR在非小细胞肺癌中的评估：一种基于AI的分子前分析策略

NSCLC的精准治疗依赖于多元化的基因组学检测手段，以优化患者的预后管理。其中，EGFR基因变异作为NSCLC的关键生物标志物，其检测在临床决策中占据核心地位。然而，传统EGFR测序方法面临周转时间长、组织样本要求高及成本效益比低等挑战。鉴于此，本研究提出了一种利用数字整张幻灯片图像（WSI）的AI模型，旨在作为快速筛选工具，实现无组织消耗的高效优先级排序。

 本研究采用从3,475张WSI中精心提取的12,242万个像素块作为训练集，通过视觉转换器（Vision Transformer，ViT）架构进行训练，以实现对NSCLC的腺泡型、实体型、鳞状细胞型、乳头状及微乳头状等组织学亚型的精准分类。训练过程中，采用交叉熵损失函数，配合学习率为1e-4的Adam优化器及余弦退火学习率调度策略，以优化模型性能。预训练完成的编码器能够从最终隐藏层提取768维特征向量，为后续EGFR预测任务提供丰富的特征表示。

针对EGFR预测，我们将1,558张训练WSI进一步细分为2,242个像素小块，并提取各自的特征嵌入。随后，运用基于门控特征的多实例学习模型，有效预测EGFR的WSI标签。通过260张WSI的优化调整，模型达到了最佳性能，表现为AUC值显著提升。在将模型整合至模拟临床工作流程之前，我们于6,300张独立WSI上进行了验证，实现了实时（IRT）EGFR预测，平均每7张幻灯片即可完成一次预测，且从图像识别到结果推断的全过程在扫描后30分钟内完成。

在包含260例样本的验证集上，本研究构建的模型展现出了卓越的性能，AUC值达到0.93，特异性为0.90，敏感性为0.88。在包含6,300例患者的独立验证集中，模型同样保持了高水平的AUC值（0.89），阴性预测值（NPV）为0.90，阳性预测值（PPV）为0.71。在IRT组应用相同阈值时，NPV提升至1.0，PPV为0.66，进一步证明了模型在实际应用中的有效性。

综上所述，本研究提出的IRT模型能够与临床WSI无缝对接，为NSCLC患者提供快速且准确的EGFR评估，从而指导后续的精准治疗决策。随着IRT数据的不断细化与集成，模型性能有望进一步提升，更好地满足临床流程的需求，为NSCLC的个体化治疗开辟新路径。

4. 基于血液片段组学的新型方法在肺癌检测中的临床应用探索

随着胸部和腹部计算机断层扫描（CT）技术的广泛应用，尤其是在肺癌筛查项目全球依从性增强的背景下，肺结节的检出率显著上升。针对每个肺结节的管理，当前临床实践依赖于综合影像学特征与患者病史的详细评估，以判定其恶性潜能，并遵循权威医学机构的指导原则。为了进一步精细化治疗策略，引入分子诊断工具，如循环肿瘤DNA（ctDNA）检测，以区分良恶性肺结节，成为提升患者个性化与精准治疗水平的关键。本文旨在介绍一种创新的检测方法，该方法聚焦于从血液中检测肺结节相关的ctDNA，并探讨其对临床决策制定的潜在影响。

 本研究在严格控制的实验条件下，评估了新检测方法的性能。研究纳入了50例肺癌患者样本、54例来自具有合并症或良性肺结节的患者样本，以及87例假定为正常的对照样本。采用优化的流程，从双纺血浆中提取游离DNA（cfDNA），构建测序文库，并进行低通量全基因组测序（LP-WGS）。随后，利用Genece Health公司开发的专有机器学习分类器对测序数据进行深入分析。

研究结果显示，该检测方法在临床一致性测试中展现出了极高的灵敏性（>90%）与特异性（>85%）。与良性肺结节组、慢性阻塞性肺疾病（COPD）组及吸烟组相比，恶性肺结节组的分类器最终癌症预测评分存在统计学上的显著差异（P<0.01），验证了其鉴别能力。此外，重复性与精密度测试均显示超过90%的结果一致性，确保了检测的稳定性和可靠性。

特别地，本研究还明确了该检测方法在早期肺癌检测中的有效性，其中在I期肺癌样本中的灵敏度超过85%，在II期肺癌样本中则达到90%以上，凸显了其在肺癌早期诊断中的潜力。

综上所述，本研究不仅展示了Genece Health Lung Assay在检测肺癌方面的可重复性和卓越性能，还证明了其通过血液样本特异性识别ctDNA来跨越肺癌各阶段的诊断能力。随着肺结节患者群体的不断扩大，该检测方法有望为临床医师提供至关重要的诊断信息，促进治疗决策的精准化与个性化。

5.肿瘤引流肺静脉中ctDNA作为可切除非小细胞肺癌生物标志物的潜力评估

血浆ctDNA检测作为NSCLC术后监测的一种新兴策略，其应用前景广阔。鉴于当前外周血中ctDNA的低浓度限制了可切除病例中分子改变的追踪能力，本研究旨在探讨在肺切除手术中直接从肿瘤引流静脉采集血液样本，以评估其ctDNA作为生物标志物的价值。
本研究纳入了一组涵盖I-IV期NSCLC的患者。在每个患者的三个时间点采集血液样本：手术切除时的外周静脉血（pB1）、手术切除时的肿瘤引流静脉血（dB）、以及首次放射随访时的外周静脉血（pB2）。同时，对切除的肿瘤组织进行了靶向下一代测序（NGS）分析，采用Oncomine Precision Assay平台对所有血液样本进行相同处理。

共有32例患者（I期17例、II期2例、III期9例、IV期4例）接受了根治性解剖性肺切除手术。在32例患者中，30例（93.8%）被检测到携带至少一种癌基因变异，包括KRAS（14例）、EGFR（6例）、TP53（8例）、BRAF（1例）和MET（1例）。在外周静脉血样本pB1中，仅3例（10.0%）检测到了与肿瘤相匹配的分子变异。相比之下，从肿瘤引流静脉采集的dB样本中，有5例（16.7%）成功检测到了相应的分子变异。生存分析显示，pB1、dB及pB2中ctDNA阳性的患者，其中位无复发生存期（mRFS）均显著短于各自阴性组（pB1: HR=6.1, 95%CI 1.4-25.9, P=0.014；dB: HR=3.8, 95%CI 1.1-13.1, P=0.038；pB2: HR=15.3, 95%CI 2.5-92.2, P=0.003）。

尽管本研究样本量有限，但结果表明，在肺切除手术中直接从肿瘤引流静脉采集血液样本进行ctDNA检测，相较于外周血，可能提高基于NGS技术的ctDNA检测敏感性。这一发现为NSCLC的术后监测和预后评估提供了新的视角和潜在的改进方向。

*本文不构成任何诊疗相关意见和建议，

仅供医疗人员参考学习

如发现文内有误请联系我们

扫码查看申明

编辑：Joey
审校：Rainsy Ding

排版：Joey