作者| 潘文献，吴健，杨雀飞，梁茗
单位| 高州市人民医院
患者中年男，起病隐匿，病程不长。有“高血压2级”病史。患者于1周前无明显诱因开始出现咳嗽，少痰，无发热，无胸痛气促，无头痛头晕，无呕吐，无腹痛黑便。
初在当地对症治疗，症状无明显改善，3天前在当地诊治，查血常规提示血小板减少，具体诊疗不详，咳嗽有所缓解。今为进一步处理到我院肝胆外科门诊就诊。
查“血常规WBC 42.39*10^9/L↑，NEUT 1.20*10^9/L↓，LYMPH 40.46*10^9/L↑，HGB 130g/L，PLT 56*10^9/L↓;上腹CT提示巨脾”。
患者在我院查血常规，白细胞散点图明显异常，淋巴细胞散点向上拉长，单核细胞散点异常且与淋巴细胞散点融合，二者图形像“剪刀”（见图1），这触犯了血常规推片镜检的规则。同事立刻推片、镜检。
图1 血常规报告
涂片镜检发现该患者异常淋巴细胞（见图2、3、4、5）增多，异常淋巴细胞胞体较大，胞浆染蓝色，胞浆量中等至多量，胞浆毛发状突起。细胞染色较久者（大概20分钟）胞浆的毛发状突起越发明显。
图2 血常规推片镜检（1000×）：异常淋巴细胞 （瑞氏染色20min）
图3 血常规推片镜检（1000×）：异常淋巴细胞 （瑞氏染色20min）
图4 血常规推片镜检（1000×）：异常淋巴细胞 （瑞氏染色20min）
图5 血常规推片镜检（1000×）：异常淋巴细胞 （瑞氏染色20min）
我们形态组立刻给出了诊断意见，该患者毛细胞白血病的可能性较大。同事联系主管医生，告知该患者血常规可见较多异常淋巴细胞，考虑淋巴增殖性肿瘤，建议患者前往血液内科进行进一步的检查及治疗。
患者当天早上就入住了血液内科，医生立刻抽取了骨髓及外周血涂片送检。外周血及骨髓片，镜下可见较多异常淋巴细胞，似毛细胞（见图6-13），形态与早上血常规镜检的一致。
图6 外周血涂片镜检（1000×）：异常淋巴细胞 （瑞氏染色10min）
图7 外周血涂片镜检（1000×）：异常淋巴细胞 （瑞氏染色10min）
图8 外周血涂片镜检（1000×）：异常淋巴细胞 （瑞氏染色10min）
图9 骨髓涂片镜检（1000×）：异常淋巴细胞 （瑞氏染色10min）
图10 骨髓涂片镜检（1000×）：异常淋巴细胞 （瑞氏染色10min）
图11 骨髓涂片镜检（1000×）：异常淋巴细胞 （瑞氏染色10min）
图12 骨髓涂片镜检（1000×）：异常淋巴细胞 （瑞氏染色10min）
图13 骨髓涂片镜检（1000×）：异常淋巴细胞 （瑞氏染色10min）
所以我们检验科形态室立即对骨髓形态学报告作出诊断意见：符合淋巴增殖性疾病骨髓象，考虑毛细胞白血病的可能性大。请结合免疫分型、染色体、分子生物学、病理活检等相关检查（见图14）。
图14 骨髓报告
三天后，免疫报告出来了：
图15 免疫分型报告page1
图16 免疫分型报告page2
图17 免疫分型报告page3
一周后，病理报告出来：
图18 病理报告
两周后，染色体报告出来：
图19 染色体报告
图20 BRAFV600E基因突变
毛细胞白血病（HCL）是一种不常见的成人B细胞慢性淋巴增殖性疾病。然而，HCL的细胞来源并不确定，诊断时在骨髓、血液和脾脏都可以发现特征性的白血病细胞。
HCL的特征性表现是骨髓被单个核细胞替代、骨髓纤维化、脾肿大、贫血和血小板减少。HCL在欧美国家的年发病率约为2.9/100万人，中位发病年龄52岁，男女比例（2～4）∶1，亚洲人发病率明显低于欧美人［1-2］。
该患者骨髓及外周血，异常淋巴细胞比例分别为72.0%，97.0%，血小板减少，CT显示有巨脾。
经典毛细胞白血病（HCV-c)，毛细胞的特征为胞核圆形或椭圆形，染色质呈海绵状，核仁不明显，胞浆呈淡蓝色或灰色，边缘为锯齿毛发状。
另外血常规特点一般是三系减少，单核细胞不存在。变异性毛细胞白血病（HCV-v)一般白细胞增多，单核细胞存在。该患者从血常规来看，既有HCV-c的特点，也有HCV-v特点。
但是从细胞形态来说，更偏向HCV-c。因为其胞体似“煎蛋样”，胞浆多，整个胞浆圆周呈毛发状突起，核仁不明显。HCV-v核仁更明显、清晰。
另外HCV还要鉴别的疾病是SMZL（脾边缘区淋巴瘤/伴绒毛淋巴细胞脾边缘区淋巴瘤）和SDRPSBL（脾弥散性红髓小B细胞淋巴瘤)。
这两者都是罕见淋巴瘤，临床表现也是脾大、贫血、血小板减低。这两种病与HCV的鉴别点是胞浆绒毛突起呈极性分布。
该患者流式报告（见图15-17）显示成熟淋巴细胞区域增大，单核细胞基本不见，异常淋巴细胞比例达到79.2%，呈CD45阳性,FSC值较小,SSC值较小；
表达CD19、CD79b、CD200、CD20、CD22、CD103、CD25、CD79a、CD11c、HLA-DR、clamda，部分表达FMC-7、CD23、CD11c、CD123。少量表达sIgM、CD27。其中CD19、CD20、CD22、CD79b为B淋巴细胞标志。
该患者流式淋巴细胞不表达原幼稚标志，如CD34、TdT,表达成熟标志CD20。CD45无减弱，限制性表达clamda，考虑B成熟淋巴肿瘤。该患者表达CD11c、CD25、CD103、CD123，考虑毛白细胞白血病。
毛细胞白血病的特异性抗原标志为CD5-、CD10-、CD103+、CD11c+、CD25+、CD123+。HCV-v、SMZL、SDRPSBL一般CD25及CD123阴性。
一周后，患者病理结果（见图18）出来了，也是考虑为毛细胞白血病。患者染色体为XY,-21【3】/46，XY,【9】（见图19），该患者12组染色体核型，有3组可见21号染色体的丢失。
21号染色体的丢失多见于AML、B-CLL和淋巴瘤。HCL35种相关基因突变检测（NGS）:检出BRAF V600E突变（见图20）。几乎100.0%HCV-c患者会突变，而HCV-v、SMZL、SDRPSBL的BRAF V600E基因为野生型。
BRAF V600E突变可激活与白血病细胞生存和增殖相关的MEK-ERK信号通路。pERK的下游活化与该突变通路的存在有关。
HCL异常通路活性导致白血病细胞特有的“毛发状”突起，并抑制细胞凋亡。HCV-v突变为阴性，更加说明HCV-c与HCV-v为两种独立的病，临床病程跟治疗反应不一样［3］。
近年来研究认为HCL-v是一种不同于HCL的独立性疾病，具有独特的临床、免疫表型及分子学特征。因此，2022年WHO分型将HCL-v归类至伴有显著核仁的脾B细胞淋巴瘤/白血病（splenic B- cell lymphoma/leukemia with prominent nucleoli, SBLPN）［4-5］。
综合骨髓形态、免疫分型、染色体、病理活检，分子生物学，患者毛细胞白血病（HCV-c）的诊断是明确的。
治疗及预后：
明确诊断后，患者需要评估肿瘤负荷，确定治疗方案。根据中国2023年版毛细胞白血病诊断与治疗专家共识，对于有症状的HCV-c，首选使用嘌呤类似物，克拉屈滨±利妥昔单抗（Rituximab, R）作为初诊HCL的一线治疗方案。
克拉屈滨作为初诊HCL的一线治疗方案，治疗HCL完全缓解率（CR）高，中位缓解时间可达8年。
克拉屈滨联合利妥昔单抗治疗初诊HCL患者CR率进一步提升，与延迟应用利妥昔单抗患者相比，两药同时应用的患者微小残留病（minimal resid -ual disease, MRD）阴性率更高［6-7］。
此外，具有治疗指征的HCL患者若伴有活动性感染，应注意先控制感染。对于复发或难治性HCL-c患者，基于BRAF抑制剂（如维莫非尼或达拉非尼）的无化疗治疗日益被采用，作为替代化疗的一线治疗方案。
从1958年HCL最初被报道以来，HCL患者的前景已显著改善［8］。现在部分患者可预期接近于正常寿命，但要注意的是该病需要密接观察，复发时需要再次治疗。
这个病例，给我们最重要的提示是检验科工作者需要重视外周血涂片镜检。
患者在卫生院因人员和条件限制未能得到有效诊断及治疗。到我院就诊后，我科工作人员从小小的血常规中窥见异常，及时跟临床医生沟通，通知患者及时到血液内科就诊；
并且形态室也在很短的时间内，第一时间对骨髓形态学报告作出明确的诊断，为医生接下来做的检查提供方向。也让患者最后得到准确诊断及治疗。这样，患者就不用浪费时间、金钱辗转在无效的求医当中。
很多血液病患者因异常血常规而被经验充足的检验工作者镜检发现，检验人员积极及时与临床沟通，患者由此得到及时诊断与治疗。
所以，日常工作中，重视血常规复检规则及镜检，同时掌握异常血细胞形态，是我们检验工作者义不容辞次的义务。
点评专家：何彪 主任技师 高州市人民医院检验科主任
毛细胞白血病是一种罕见B淋巴细胞肿瘤，其跟变异型毛细胞白血病、SMZL（脾边缘区淋巴瘤/伴绒毛淋巴细胞脾边缘区淋巴瘤）和SDRPSBL（脾弥散性红髓小B细胞淋巴瘤)不容易辨别，临床上要综合MICMC及病理活检诊断。
经过这几年治疗手段的改进，特别是嘌呤类药物的应用，为毛细胞白血病患者的治疗带来转机及希望。经过有效治疗，部分患者生存期与正常人无差别。
异常淋巴细胞变化多端，有时与正常成熟淋巴细胞不好区别。辨认异常淋巴细胞需要深厚的细胞形态学功底，平时工作中要不断积累和学习。
检验科人员由一张简单的血常规中窥见端倪，发现异常淋巴细胞，及时与临床沟通，从而为医生提供有效的第一线索，帮助患者及时和准确的找到病因，得到有效治疗。
所以，平时工作中要重视血常规复查及推片镜检，为患者的健康保驾护航。
参考文献
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编辑：李玲 审校：陈雪礼
