追本溯源—一例新生儿遗传性异常纤维蛋白原血症的发现

作者 | 孙胤富，陈婉萍　

单位 | 深圳市第二人民医院

遗传性异常纤维蛋白原血症（congenital dysfibrinogenemia，CD）为染色体显性遗传病，是由于基因突变导致纤维蛋白原分子结构和功能异常的遗传性疾病；

其疾病症状存在较大的异质性，根据相关文献报道55%为无症状患者，25%的患者有出血症状，约还有20%的患者有血栓形成的倾向^[1]。

临床上能发现的异常纤维蛋白原血症逐年增多，但是其疾病的异质性常引起临床的困惑，为何异常纤维蛋白原血症患者常表现为低纤维蛋白原？异常纤维蛋白原血症患者是否需要补充纤维蛋白原？

工作中我们也遇到一位低纤维蛋白原血症新生儿，临床判断其为高危儿遂入我院治疗。患儿是如何被发现是一例异常纤维蛋白原血症，其后续的治疗及疾病变化又如何呢？

2024年3月11日，患者女30岁，孕1产1，因“停经38+4周，发热1+天”。

患者2021年外院诊断“甲状腺癌”，行甲状腺相关手术，具体不详，予口服“优甲乐至今，产检结果未发现明显异常，孕晚期无头昏、头痛，无眼花、视物模糊，无胸闷、气短等不适。

16时许测体温39℃，无腹痛，无阴道流血、流液，自觉胎动可，拟“发热查因”收入院。

2024年3月16日，患儿男，胎龄39周，足月剖宫产出生，全身皮肤轻中度黄染，皮肤未见出血点，前囟平软，张力不高，呼吸平稳，心肺听诊正常。四肢肌张力正常。

2024-03-16查血浆纤维蛋白原：0.59g/L，判断其为高危儿遂入我院治疗。

2024-03-16患儿查凝血功能，血浆Fbg：0.59g/L（见表1），触发危急值，检验科人员检查当天质控、试剂及其他患者标本结果，未出现系统偏差，标本无凝固、无脂血、溶血、白细胞层平坦可基本排除微凝集，血量与抗凝剂比值合适，复查后结果无较大的差异，随即我们查阅母亲病例寻找原因。

表1  2024年3月16日患儿实验室检查

母亲病例：2024年03月11母亲血浆Fbg：1.51g/L，DD：1.06mg/L，予输注纤维蛋白原2.0g对症治疗。

2024年03月14，复查血浆Fbg：1.69g/L，仍提示纤维蛋白原偏低，再次请输注纤维蛋白原，03月15，复查血浆Fbg：1.75g/L（见表2），2024年03月16日行剖宫产术，术中娩出一活婴。

表2  2024年3月11日至15日母亲凝血结果

通过母亲病程可以发现存在低纤维蛋白原血症以及输注效果不佳。母亲肝功能正常，可排除合成减少的因素，同时皮肤无出血点血色素正常，DD未明显升高，出血和血栓形成的消耗可能性较小。

在母亲的过往病史发现了重要线索，母亲曾诊断为遗传性低纤维蛋白原血症，说明患儿低纤维蛋白原血症的原因遗传于母亲，但是为什么遗传性低纤维蛋白原血症无法通过输注纤维蛋白原恢复体内纤维蛋白原含量呢？

我们咨询资深的临检血液学的老师，高度怀疑是患儿与母亲都为遗传性异常低纤维蛋白原血症。由于患儿纤维蛋白原极低出血风险高，检验人员按时报告危急值，临床接报危机后输注冷沉淀及预防感染对症治疗。   

2024-03-17复查患儿凝血功能，血浆Fbg：1.33 g/L，DD：10.04mg/L，FDP：52.55 mg/L（见表3），此时患儿纤维蛋白原依旧偏低说明冷沉淀输注不佳，APTT、TT的数值出现一定缩短，D二聚体出现升高。

表3  2024年3月17日患儿凝血功能结果

我们进一步按合成及消耗路径进行分析，合成减少：新生儿肝功能较弱（见表1），但应与患儿冷沉淀输注不佳关系不大。

消耗增加：患儿体格检查无出血点，PT数值正常TT数值正常说明外源性和共通凝血途径无异常患儿出血风险不高。

并且我们从血常规可得知，血小板：350×10⁹/L, Hb：113g/L,红细胞：3.18×10⁹/L，考虑由于出血导致的纤维蛋白原的消耗可能性较低，不排除是否存在体内隐匿性出血导致的纤维蛋白原的消耗。

我们考虑是否出现血栓，DD：10.04mg/L，FDP：52.55 mg/L（见表2），纤溶系统亢进说明血栓风险存在，也不排除出生炎症因素刺激升高。

同时我们在仪器上调取此次PT衍生法纤维蛋白原数值为5.01g/L，初步诊断患儿与母亲为遗传性异常纤维蛋白原血症。那么此疾病与患儿、母亲低纤维蛋白原有什么样的关系又该如何进行初步诊断呢？

根据文献资料，Clauss法/PT衍生法比值小于0.7可用于筛选异常纤维蛋白原血症患者，表2显示患儿Clauss法/PT衍生法比值为0.27远远小于0.7^[2]。

Clauss法原理为检测纤维蛋白原形成纤维蛋白的功能，而异常纤维蛋白原在检测中由于纤维蛋白单体聚合异常或凝血酶裂解纤维蛋白原过程异常，Clauss法无法准确检测异常纤维蛋白原^[3]。

PT衍生法通过凝块强度（或光密度值）推算纤维蛋白原总量以及抗原法检测异常纤维蛋白原的抗原推算纤维蛋白原总量都可不受异常纤维蛋白原功能异常的影响^[4]。

患儿及母亲输注冷沉淀或纤维蛋白原后Clauss法检测结果存在中和效应，显示输注效果不佳，容易导致临床误判继续输注纤维蛋白原，推荐使用PT衍生法或抗原检测法进行监测。

过低的纤维蛋白原结果（Clauss法检测）容易触发危急值，临床考虑新生儿肝功能不完善凝血功能不健全进行冷沉淀输注，但是Clauss法显示患儿低纤维蛋白原不准确；

此时需要根据PT衍生法或纤维蛋白抗原法计算需输注纤维蛋白的量以及输注后密切关注患者的血栓风险^[5]，后续检验科致电临床怀疑患儿及母亲患有遗传性异常纤维蛋白原血症，汇报PT衍生法Fbg：5.01g/L，建议谨慎输注纤维蛋白原、冷沉淀等血液制品以及完善基因检测，请血液科会诊。

3月18日复查血常规:白细胞计数：11.58×10⁹/L，血红蛋白：113g/L，血小板计数：350×10⁹/L。凝血功能:PT：14.4s，APTT：44.5s，Fbg：1.42g/L，TT：20.8s，DD：0.35mg/L。3月19日患儿反应良好同意出院，母亲恢复后也相继出院。

后续电话致电患者复诊后，根据基因诊断报告（外院完成）我们确认母亲本人为遗传性异常纤维蛋白原血症并存在家族遗传（母亲的父亲以及哥哥都存在Clauss法检测的低纤维蛋白结果，母亲和患儿后续外院复查Clauss法检测的纤维蛋白原均是低值）。

结合病例表现无出血无血栓症状，血栓弹力图1显示纤维蛋白聚合时间和功能无异常，初步诊断患儿与母亲皆是无症状遗传性异常纤维蛋白原血症。

图1  母亲血栓弹力图

我们通过寻找一例新生儿低纤维蛋白原血症的原因，发现了患儿和母亲皆存在冷沉淀以及纤维蛋白原输注不良；

接下来我们通过计算Clauss法与PT衍生法比值初步诊断患儿及母亲皆为异常纤维蛋白原血症并致电临床提出建议；至此我们完整分享了对低纤维蛋白原时患者的分析过程以及建议临床的处理措施。

由于遗传性异常纤维蛋白原血症存在较大的异质性，临床面对疑似患者时需要尽快鉴别患者异常纤维蛋白原血症类型并对症治疗；

同时异常纤维蛋白原血症是染色体显性遗传病，需要临床完善家族史调查并建议患者完善纤维蛋白原的缺陷基因检测，及时发现遗传性异常纤维蛋白原血症将在患者未来手术、出血以及妊娠时，对患者的治疗有极大的帮助。

本案例也提醒了我们作为检验人员不应局限于每日的标本检验工作，面对异常的结果我们更应根据临床症状和治疗效果综合分析，帮助临床解读报告，追本溯源，找出异常结果的根本原因。

点评专家：林宝虹 深圳市第二人民医院检验科

本案例详细分析了一例新生儿低纤维蛋白原血症的发现并最终推导出遗传性异常纤维蛋白原血症的详细过程。

作者通过细致的实验分析，成功的区分低纤维蛋白原血症和异常纤维蛋白原血症。

目前国内外尚无统一的CD诊断标准，容易造成患者被漏诊或误诊，提出CD简便实用有效的诊断方案如下：

（1）临床表现；

（2）凝血功能检查：Fbg抗原/活性比值（PT衍生法结果/Clauss法结果）>1.43，或Fbg-Clauss法结果/PT衍生法结果<0.7；

（3）家系调查：绝大多数患者为常染色体显性遗传，患者和父母一方或其他家系成员具有相同的凝血功能检查结果和临床表现。

（4）基因检测：进行Fbg的缺陷基因检测。

此案例应用Clauss法与PT衍生法联合应用测定Fbg，充分利用本实验室的检测条件进行对疾病的诊断和鉴别，此方法既敏感又特异。

PT衍生法作为Clauss法的补充，不易受外源性凝血酶的影响，在特定条件下能更真实的反映纤维蛋白原的含量，是一种操作简单、经济的区分低纤维蛋白原血症和异常纤维蛋白原血症的方法。

检验人员在面对异常结果时，主动探索原因，提高作为临床侦察兵的能力，为临床诊断贡献检验人的力量。

建议：完善家系调查，对Fbg缺陷基因检测并追踪结果。

参考文献

[1]周礼扬,丁秋兰.遗传性异常纤维蛋白原血症的临床诊断与治疗进展[J]血栓与止血学,2024,30(1):33-41

[2]骆娟,段苏容,王华.1例遗传性异常纤维蛋白原血症的家系分析和诊断报告[J]四川大学学报,2022,53(01):171-174.

[3]姜林林,王学锋,丁秋兰.四例遗传性异常纤维蛋白原血症患者基因型和凝血功能分析[J]中华血液学杂志,2012,33(06):475-475.

[4]Mackie IJKitchen SMachin SJ.纤维蛋白原检测的指南[J]国际输血及血液学杂志,2004,27(02):97-101

[5]Casini A,De Moerloose P,Neerman⁃Arbez M. Clinical features and management of congenital fibrinogen deficiencies[J]. Semin Thromb Hemost,2016,42(4):366-374.