1例早产婴幼儿先天性结核病例分析

作者 | 邱世洁

单位 | 佛山市妇幼保健院

结核病在人类历史上的存在可以追溯到7万年前，在古代被称为“痨病”。虽然是一种古老的传染病，但结核至今仍是传染病的头号杀手。

在世界卫生组织发布的《2024全球结核病报告》显示，2023年约有820万人新确诊为结核病患者，这是自1995年世卫组织开始全球结核病监测以来的最高纪录。与2022年报告的750万人相比，这一数字显著增加。

引起结核病的病原体为结核分枝杆菌，它可以攻击人体的除了毛发之外的任何部位，造成肺结核、皮肤结核、肾结核、脊柱结核和中枢神经系统结核、骨结核、生殖器结核等等，其中生殖器结核是造成育龄期女性不孕的重要原因之一。

先天性结核病是一类罕见的结核病，具有较高的死亡率。但由于先天性结核的临床表现缺乏特异性，早期不易诊断；

目前对先天性结核的报道较少，1993年至2018年，国内仅报道先天性结核病48例，死亡率高达68.75%^[1]。

（一）病史简介

基本信息：患者，女，胎龄25⁺³周，出生体重700g，因“出生后呼吸弱15分钟”入院。

该患儿为IVF-ET术后，于2022-05-17 16:56因“继发性羊水过少”行剖宫产出生，患儿生后反应差，呼吸弱，肌张力低。

Apgar评分1分钟7分（反应、呼吸、肌张力各扣1分），5分钟8分（呼吸、肌张力各扣1分），10分钟8分（呼吸、肌张力各扣1分）。

家族史：母亲情况：G2P1，自然流产1次，无宫外受孕史。因破膜时间长：在分娩前24小时有使用过全身抗生素。在停经18⁺³周因“先兆流产”予当地医院行安胎治疗。

体格检查：极早早产儿外貌，反应一般，气管插管下无哭声。皮肤粘膜薄嫩，左上臂、左侧大腿内侧可见瘀斑，颈部、腹股沟、肚脐上方皮肤裂开，局部见少许渗血，余无异常。

初步诊断：1.呼吸弱查因：新生儿呼吸窘迫综合征？先天性肺炎？2.极早早产儿3.超低出生体重儿4.新生儿轻度窒息

（二）诊疗经过

（1）患儿母亲产后第二天开始发热，体温波动在37.2 ℃ -38.6℃之间，多在午后发热。

为鉴别感染与其他产后发热，临床积极送检血尿培养均为阴性后，在术后第13天患者仍有反复低热症状，行影像学、结核等相关检查。

影像学检查：胸部CT（2022.05.30，术后第13天）：1.右肺上叶及双肺下叶炎症，请结合临床，建议治疗后复查；2.右侧胸腔积液，伴右肺下叶膨胀不全；3.双肺多发小结节，建议定期复查；4.纵隔及肺门多发淋巴结钙化；肠系膜及肝门区淋巴结钙化；结核相关检查（2022.05.30，术后第13天）：PPD试验:强阳性，T-SPOT:阳性。

（2）患儿入住本院新生儿科后，考虑该患儿为超低出生体重儿及极早早产儿，入院后予以静滴肺泡表面活性物质，呼吸机辅助通气。

考虑患儿母亲破膜时间长且产后发热，联合青霉素和头孢他啶抗感染治疗10天后，相关炎症指标、病原学检查均无异常，病情稳定后停用抗生素。

在患儿母亲T-SPOT结果阳性后，微生物室工作人员通知院感科注意院内感染防控，并建议新生儿医生对患儿行T-SPOT试验。当日患儿T-spot结果显示为阳性。

后续临床多次送检胃液、痰液结核涂片，抗酸染色均为阴性。痰液、脑脊液X-pert结果阴性。仅血mNGS提示找到结核分支杆菌复合群，序列数为3。

图1  患儿T-SPOT结果

图2  患儿送检颈部淋巴结穿刺抗酸染色涂片

（3）临床治疗与疗效评估：患儿母亲转当地的结核病防治所后确诊为活动性肺结核合并结核性脑膜炎。根据患儿母亲病史及患儿目前情况，“先天性结核病”诊断明确。

予2022年6月16日开始启用HRZ（异烟肼10mg/kg -利福平10mg/kg -吡嗪酰胺30mg/kg）三联抗痨静脉滴注治疗。

2022年6月17日至7月11日期间患儿体温正常肝肾功能、血常规、脑脊液、痰液胃液抗酸染色未见异常。无创呼吸机辅助通气下呼吸、血氧饱和度尚可。但在左侧颈部、颌下、腋下和腹股沟可触及淋巴结肿大。

2022年7月12日B超提示：左侧颈部低回声团，淋巴结结核待排，但临床考虑目前患儿纠正胎龄较小暂未行淋巴结穿刺。

直至8月7日纠正胎龄为37周，穿刺左侧颈部淋巴结送检：颈部脓液抗酸染色涂片：找到抗酸杆菌（+）。颈部分泌物NGS检测：找到结核分枝杆菌复合群，序列数为551。

2022年8月11日至8月29日期间继续HRZ三联抗痨静脉滴注治疗，患儿病情稳定，反应好，可自主吃奶，无发热，撤呼吸机后氧饱和度在92%以上。

期间肝肾功能、血常规、相关感染指标无异常。外送脑脊液、胃液和痰液X-pert检查均为阴性。2022年8月29日已纠正胎龄40⁺³周，予2022年08月30出院，嘱患儿定期来期到结核病专科医院随诊。

1、先天性结核病的诊断多沿用1994年Cantwell修订的诊断标准，在确诊结核的基础之上，并至少具备下列条件之一：

（1）出生后一周内出现结核病变；

（2）存在肝脏原发综合征或干酪性肉芽肿；

（3）胎盘或母亲生殖器有结核分枝杆菌感染；

（4）排除产后感染的可能性。患儿母亲若被怀疑属于结核高危人群，须完善结核病筛查；若已被诊断为活动性结核病，则须评估其是否患有生殖道结核，并建议对胎盘进行病理检查^[2]。

2、新生儿先天性结核的确诊有赖于病原学检测，包括抽胃液检测抗酸杆菌、所有体液（痰液、支气管肺泡灌洗液、脑脊液和血液等）的结合分枝杆菌培养、淋巴结或肝脏活检、胎盘组织学和培养、结核菌素皮肤试验（TST）、结核感染T细胞斑点试验（T-SPOT）等。

其中，多次抽胃液检测抗酸杆菌是最常用的方法，阳性率达80%，临床可作为首选。而TST在先天性结核病例中的阳性（皮损＞10mm）率不足15%。

T-SPOT作为一种新的检测方法，基于γ干扰素释放试验，主要检测针对结核杆菌特异的效应T淋巴细胞，在诊断新生儿先天性结核的阳性率接近100%^[3]。

3、新生儿先天性结核属于全身性血行播撒性结核病，其发生包括血行性和非血行性两条途径。

血行性途径见于绝大多数患儿，为母亲血液中的结核分枝杆菌经胎盘、脐带到达胎儿肝脏，先由肝内原发灶及肿大的肝门淋巴结形成原发综合征，再血行播散至全身；

可累及肺、骨髓、肾上腺、肾脏、胃肠道、脾、皮肤和淋巴结；或由脐静脉经静脉导管直接进入胎儿下腔静脉而引起全身感染。

非血行性途径少见，为母亲子宫，羊水或产道内的结核分枝杆菌，由胎儿吸入/羊水，引起肺结核或肠结核，也可直接接触母亲生殖器病变而感染，再由此播散全身^[1]。

4、本例患儿为体外受精胚胎移植（in vitro fertilizaiton-embryo transfer, IVF-ET）后的极早早产儿。患儿母亲产后出现结核相关症状并确诊活动性肺结核合并结核性脑膜炎。

患儿出生后入住我院新生儿科，结合患儿母亲病史及相关病原学检查，患儿“先天性结核”诊断明确。

本例患儿在住院3月期间仅血mNGS找到3个序列的结核分枝杆菌复合群。同时该患儿的淋巴结穿刺物抗酸染色阳性，且mNGS找到551个序列的结核分枝杆菌复合群，考虑该名患儿为经血行途径感染结核。

患儿母亲否认既往“结核”病史，既往有不良生育史分娩后确诊结核，本次分娩后虽未行胎盘病理学检查无法确认在该患者行IVF-ET前是否就存在泌尿生殖系统结核，但本病例我们仍高度怀疑该患儿母亲在IVF-ET前就患有生殖道结核。

女性生殖器结核（female genital tuberculosis, FGTB）是不孕的重要因素，有文献报道全球有5%-10%的不孕妇女患有FGTB^[4]。

随着辅助生殖技术的快速发展，IVF-ET被广泛应用于不孕症的治疗，研究显示IVF-ET妊娠较普通妊娠更易出现结核感染，或体内的潜伏结核更易进展为活动性^[5]。

生殖器结核是不孕的主要原因，但很少有症状，导致IVF-ET前一般不行结核筛查或行胸片检查，这可能导致新生儿先天性结核的发生。

先天性结核病发展迅速、病死率高，通常建议在临床诊断后即可开始抗结核治疗。

先天性结核病的治疗方案与儿童结核病类似，药敏结果出来前通常会采用一线抗结核方案；

即异烟肼、利福平和吡嗪酰胺与或不与第四种药物（主要是氨基糖苷类或乙胺丁醇）联合使用，强化期为2个月，异烟肼和利福平的维持期为7-10个月。

最常见的药物不良反应是肝功能损害，使用乙胺丁醇则可能引起视神经炎。

考虑对新生儿和小婴儿尚无明确的药代动力学及药物不良反应研究，建议至少每月监测一次药物不良反应，包括肝功能、肾功能、服用氨基糖苷类者需要监测听力，服用乙胺丁醇者需要警惕视神经炎^[6]。

本例患儿在出生1月内使用HRZ三联抗结核治疗，期间肝肾功能无异常，但后续未能随访患儿用药情况和有无其他副作用的出现。

新生儿先天性结核常预后不良，本例患儿有赖于T-SPOT做到早期发现和诊断先天性结核，尽早使用抗结核治疗。

有研究报道先天性结核早诊断早治疗可显著提高患儿生存率。未经治疗患儿死亡率高达100%，经抗结核治疗后，病死率降至20%-50%^[6]。

参考文献

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