白细胞一路狂飙，原因竟是它

作者 | 王珏¹，郑潇寒²

单位 | 1.无锡市人民医院，2.南京脑科医院 

淋巴瘤是临床上一类高度异质性疾病，在WHO分类中，与淋巴细胞白血病一起归类于淋系肿瘤。

组织病理活检是诊断淋巴瘤的金标准，然而也离不开形态学、免疫表型、细胞遗传学及分子生物学检查，对其分型和预后做出更精准的诊断。

男性，66岁，因腹痛1月、发热6天入院。

简要病史：患者1月前无明显诱因下出现左下腹反复疼痛，就诊于肝胆外科，体格检查正常，肝脾淋巴结未触及。

CT示脾脏体积增大，脾脏异常密度伴脾周少许渗出，考虑脾梗死可能。血常规正常，未予特殊处理，嘱随访观察。6天前患者出现反复发热，伴头痛、乏力，症状加重，就诊于急诊。

实验室检查：

血常规：白细胞217×10⁹/L，血红蛋白116g/L，血小板152×10⁹/L。镜检可见原幼细胞占78%，涂抹细胞易见。

血片：

图1  外周血片 瑞-吉染色×1000

该类细胞胞体中等，胞浆少见，蓝色，核圆形或不规则，部分细胞核染色质偏细致，可见核仁，似原幼样细胞。加上患者病情进展迅速，临床考虑急性白血病不除外。

骨髓细胞学检查：

图2  骨髓图片 瑞-吉染色×1000

图3  骨髓细胞形态学报告

然而骨髓细胞形态学检查并不支持急性白血病，而是更倾向于淋巴瘤。这让临床一时之间也感到茫然，继续等待流式免疫分型报告。

流式免疫分型：为CD5+CD10-B细胞淋巴瘤。

图4  免疫分型报告

细胞遗传学：染色体为复杂核型，且有t(11;14)(q13;q32)易位。

图5  染色体核型报告

荧光原位杂交：CCND1::IGH基因融合阳性。TP53基因缺失阴性，其中52%的细胞可见3个P53和CEP17基因信号。

图6  荧光原位杂交报告

分子生物学：检出TP53突变频率81.37%，以及DNMT3A和TET2突变。

图7  NGS报告

骨髓活检：考虑为CD5+CD10-的B细胞淋巴瘤，符合套细胞淋巴瘤。

图8  骨髓病理报告

综合以上实验室检查，患者诊断为白血病性非结节套细胞淋巴瘤（nnMCL）。

给予R-CHOP方案化疗，具体为利妥昔单抗600mg d0，CTX0.4 d1-3，氢化泼尼松60mg qd，脂质体多柔比星20mg d1-2，VDS 4mg d1。并且于化疗第5天加用BTK抑制剂奥布替尼，整个化疗过程顺利，病情好转。

该患者为老年男性，腹痛1月，当时查血常规正常，CT示脾梗死不除外，未予特殊处理，6天前患者因发热再次入院，血常规白细胞总数飙至217×10⁹/L，并且镜检发现大量异常细胞，似原幼细胞，由于病情进展迅速，临床考虑急性白血病，遂转入血液科进一步检查。

骨髓细胞学检查示淋巴瘤细胞白血病，流式免疫表型为CD5+CD10-成熟B淋巴细胞肿瘤，表达CD20、CD19、cCD 79a、Kappa、HLA-DR、CD22、FMC7，弱表达CD5，不表达CD23及CD200。需要与慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）鉴别。

典型CLL免疫表型为CD5+、CD19+、CD23+、CD200+、CD20dim、CD10-，FMC7、CD22和CD79b阴性或弱表达，Cyclin D1和CD10不表达。

染色体示复杂核型且存在t（11；14）（q13；q32）易位，FISH检测CCND1::IGH基因融合阳性。骨髓活检异常细胞弥漫增生，免疫组化Cyclin D1+，SOX11-。患者有脾大，无淋巴结明显肿大。

综合以上资料，基本满足nnMCL的诊断标准。为什么患者的临床表现如此进展迅速？

这是因为该患者出现了高危因素——WHO第五版造血淋巴组织肿瘤分类提出了MCL的三个高危因素：1.细胞形态学（母细胞样亚型和多形性亚型），2.TP53缺失/突变，3.高增殖指数（Ki-67＞30%）。

该患者FISH检测TP53基因缺失阴性，NGS二代测序有TP53突变以及DNMT3A、TET2突变，提示预后不良。研究发现，大多数SOX11阴性病例获得不良遗传事件（如TP53基因异常）可能会导致更具侵袭性临床过程。

该患者从发病初期白细胞数正常至入院白细胞高至217×10⁹/L，仅一个月时间，回顾分析发病初期脾梗死也与淋巴瘤细胞浸润相关。

需要注意的是Cyclin D1对MCL诊断虽具特异性，但也偶见于毛细胞白血病、浆细胞骨髓瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤，通常缺乏t（11；14），若伴有t（11；14）和CCND1重排，则应诊断为MCL。

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种起源于成熟B细胞的非霍奇金淋巴瘤（NHL），特征性表达CCND1，西方国家中其约占成人NHL的3-10%，中国MCL约占B细胞淋巴瘤的6.3%，男性为主，男女比为3-4:1，中位年龄为68岁。

MCL兼具惰性和侵袭性的临床特征，对传统放化疗不敏感，预后较差，中位总生存期约为3-5年。

诊断时，80%以上患者处于疾病晚期（Ann ArborIII-IV期），MCL通常累及淋巴结，但结外受累也很常见，尤其是Waldeyer环、胃肠道、脾脏和骨髓。

胃肠道受累可表现为大量息肉样病变。其他可能受累的器官包括皮肤、内分泌腺、肺和中枢神经系统，多为复发性疾病。

组织形态学：典型的MCL常由形态单一、小到中等大小淋巴细胞构成，核不规则，染色质浓集，核仁不明显，胞质较少。

根据形态特征可分为小细胞型、母细胞型、多形型及边缘区样4种。其中母细胞型和多形型瘤细胞体积大，增殖活性高，预后差。

组织病理学表现为淋巴结呈3种生长模式，即套区生长、结节性生长和弥漫性生长。但nnMCL无或仅有少量淋巴结受累。

免疫表型：典型表型为CD20+，CD5+，CD43+，CD23^-/+，Cyclin D1+，CD10^-/+，SOX11^+/-，但也有CD5-和CD23+的MCL。免疫组化Cyclin D1核内强阳性是MCL相对特异型的免疫标志，经典型MCL常SOX11阳性。

细胞遗传学：95%以上的患者有t（11;14）（q13；q32）和CyclinD1的过度表达。约5%的患者无t（11;14），这些患者中55%可伴CCND2的基因重排。

分子生物学：常见突变有ATM、MEF2B、CCND1、TP53、BIRC3等。

诊断与分型：诊断主要依据组织形态学特征、免疫表型、免疫组化CD5和Cyclin D1核内阳性。可分为原位套细胞肿瘤（ISMCN）、经典套细胞淋巴瘤（cMCL）和白血病性非结节套细胞淋巴瘤（nnMCL）。

原位套细胞肿瘤罕见，由IGH::CCND1融合的B细胞在淋巴滤泡的外套区定值，导致细胞周期蛋白D1的过表达，通常因其他原因检查淋巴结偶然发现。

经典MCL常侵犯淋巴结及结外部位，无或少量IGHV突变，表达SOX11，预后差，nnMCL起源于生发中心，伴IGHV突变，无SOX11突变。

肿瘤细胞常累及血液、骨髓和脾脏，临床惰性表现（多无症状），当继发TP53突变时，进展迅速，预后差。

第5版WHO分类给出的nnMCL诊断标准：

必要标准：

典型者表现为无症状的淋巴细胞增多，无淋巴结受累或者受累不明显；

小至中等大小的单形性B系细胞；

cyclin D1阳性和/或检出CCND1重排；

理想标准：

SOX11不表达或极弱表达。

表1 3种套细胞淋巴瘤区别

表2  套细胞淋巴瘤形态亚型

套细胞淋巴瘤的形态非常多变，笔者见过的情况包括：似慢性淋巴细胞白血病（含幼淋巴细胞转化）、似幼淋巴细胞白血病、似滤泡淋巴瘤（裂隙淋巴细胞）、似伯基特淋巴瘤（穿凿样蜂窝状空泡）、似成人T细胞淋巴瘤/白血病（花细胞），还有像本例这样似急性淋巴细胞白血病的。

总之，白血病性MCL临床罕见，其缺乏特异性形态及免疫等标记，容易造成漏诊或误诊，由于传统化疗方法对MCL预后差，随着利妥昔单抗和其他新的治疗方法的应用，MCL患者的生存率有所改善。

掌握MCL实验室特征，及时准确的提示临床做出精准诊断，可以给患者争取更多的时间。

参考文献

[1]Djiwa T, Koui BBS, Aman NA, et al. Colonic lymphomatous polyposis mantle cell lymphoma: a case report and review of literature. J Med Case Rep. 2024 May 3;18(1):219. doi: 10.1186/s13256-024-04533-z. PMID: 38698463; PMCID: PMC11067287.

[2]Djiwa T, Koui BBS, Aman NA, Coulibaly ZI, Kouyate M, Kouame KE. Colonic lymphomatous polyposis mantle cell lymphoma: a case report and review of literature. J Med Case Rep. 2024 May 3;18(1):219. doi: 10.1186/s13256-024-04533-z. PMID: 38698463; PMCID: PMC11067287.

[3]杨慧,郭睿,时雨,等.套细胞淋巴瘤的综合诊断[J].中国实验血液学杂志,2023,31(6):1720-1725. DOI:10.19746/j.cnki.issn1009-2137.2023.06.018.

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