多参数磁共振成像联合CT动态增强对晚期肝细胞癌免疫治疗疗效的预测价值
【摘要】目的 探讨多参数磁共振成像(Nuclear magnetic resonance imaging, MRI)联合CT动态增强对晚期肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)免疫治疗疗效的预测价值。方法 选取2020年8月—2022年8月在青岛大学附属青岛市中心医院经穿刺活检组织病理学检查确诊的晚期HCC患者123例为研究对象,均于免疫治疗前接受MRI及CT动态增强检查。随机分为训练组和验证组,86例纳入训练组,37例纳入验证组。训练组免疫治疗8周后,根据改良实体瘤疗效评价标准将所有患者分为控制组(32例)和进展组(54例),比较两组MRI参数[增强率(Enhanced response,ER)、脂肪分数(Full fat, FF)、最大下降斜率(Mean squared deviation,MSD)、最大上升斜率(Modified surface index, MSI)、平均强化时间(Mean exit time,MET)、表观扩散系数(Apparent diffusion coefficient,ADC)、容积转换常数(Ktrans)、速率常数(Kep)、血管外细胞外容积分数(Ve)、血浆容积分数(Vp)]和CT动态增强扫描定量参数[灌注值、强化峰值(Potential of hydrogen,PH)、肿块与主动脉强化峰值之比(M/A)值、肿块强化达到峰值时间(Time-to-peak tension,Tp)]。采用Spearman相关系数分析MRI参数和CT动态增强扫描定量参数与晚期HCC免疫治疗疗效的相关性,绘制受试者工作特征(ROC)曲线评估MRI参数联合CT动态增强扫描定量参数对晚期HCC免疫治疗疗效的预测价值,并在验证组中加以验证。结果 控制组ER、MSI均大于进展组,ADC、Ktrans、Ve均小于进展组(P<0.05)。控制组灌注值、PH值均小于进展组,Tp大于进展组(P<0.05)。MRI参数ER、MSI与免疫治疗疗效呈正相关性(r=0.326、0.331, 均P<0.05),ADC、Ktrans、Ve与免疫治疗疗效呈负相关性(r=-0.331、-0.342、-0.350, 均P<0.05);CT动态增强扫描定量参数灌注值、PH与免疫治疗疗效呈负相关性(r=-0.402、-0.394, 均P<0.05),Tp与免疫治疗疗效呈正相关性(r=0.387, P<0.05)。训练组MRI参数ER、MSI、ADC、Ktrans、Ve预测免疫治疗疗效的曲线下面积(AUC)分别为0.742、0.770、0.761、0.720、0.731,CT动态增强扫描定量参数灌注值、PH、Tp预测免疫治疗疗效的AUC分别为0.730、0.743、0.699,均小于MRI参数与CT动态增强扫描定量参数联合预测的AUC(0.879)(均P<0.05)。联合预测在验证组中亦具有较好的诊断效能AUC(0.868)。结论 MRI参数联合CT动态增强扫描定量参数对于晚期HCC患者免疫治疗疗效有良好预测价值。
【关键词】肝细胞癌;免疫治疗;多参数磁共振成像;CT动态增强;疗效;预测
肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)约占原发性肝癌的75 %～85 %,该病病情进展较快,恶性程度较高。其早期缺乏特异性症状,多数患者确诊时已处于中晚期,丧失手术治疗机会,预后较差,5年总生存率仅为10 %～18 %[1-2]。对于晚期HCC患者,可供选择的治疗方式并不多,近年来随着肿瘤免疫治疗临床试验的广泛开展,晚期HCC免疫治疗效果逐渐获得临床医师和患者的认可,并在一定程度上改变了晚期HCC的治疗模式[3-4]。目前免疫治疗方案较多,各方案获得的临床疗效也多有不同,精准预测其疗效对于及时调整免疫治疗方案,改善患者预后具有重要意义。多参数磁共振成像(Multiparameter magnetic resonance imaging, MRI)和CT动态增强扫描是临床常用的评估癌症治疗效果的影像学手段[5-6],但关于二者在晚期HCC免疫治疗中预测价值的研究较少,尤其二者联合应用更鲜有报道。鉴于此,本研究为晚期HCC患者进行MRI及CT动态增强检查,探讨二者联合检测对免疫治疗疗效的预测价值。
资料与方法
一、研究对象
选取2020年8月—2022年8月在青岛大学附属青岛市中心医院经穿刺活检组织病理学检查确诊的晚期HCC患者86例为训练组,其中男性59例,女性27例,年龄33～65岁,平均年龄(51.35±12.38)岁。另按照7：3比例随机选取晚期HCC患者37例为验证组。其中男性25例,女性12例,年龄30～67岁,平均年龄(51.59±11.90)岁。两组基线资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)。纳入标准：①符合《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》[7]中关于晚期HCC的相关诊断标准;②经病理学检查确诊为HCC;③均为晚期HCC,采用免疫治疗,治疗前1周进行MR和CT检查;④无MRI和CT动态增强扫描禁忌;⑤患者免疫治疗前未经其他治疗;⑥患者及家属均对本研究知情同意。排除标准：①合并门静脉癌栓、胆总管压迫及肝外转移者;②合并血液系统疾病、传染性疾病或其他恶性肿瘤疾病者;③合并严重心、肺功能障碍或凝血功能障碍者;④精神异常,无法配合本研究者;⑤免疫治疗的同时进行化疗、手术切除、肝移植、局部消融治疗、放疗者;⑥治疗前或治疗后增强CT、MR图像缺失,或图像较差无法用于评估者。
二、研究方法
(一)MRI检查 采用美国GE 3.0T MRI扫描仪进行检查,禁食6～8h后先对肝脏区进行常规平扫,然后进行增强扫描。常规MRI平扫序列分别选择冠状位T2WI(b值选取800s/mm2)和横轴位T1WI、T2WI序列(b值选取1000 s/mm2),动态增强MRI扫描序列分别选择横轴位T1WI、冠状位T1WI增强序列,以2.5mL/s的流速注射对比剂Gd-DTPA 0.2mL/kg,于0、30、60、90、120s重复扫描。全部扫描结束后将获取的图像导入AW4.6后台工作软件,由两位工作经验丰富的影像学医师对增强率(Enhancement ratio,ER)、脂肪分数(Fat fraction, FF)、最大下降斜率(Maximum slopeof decrease, MSD)、最大上升斜率(Maximum slopeof increase,MSI)、平均强化时间(Mean time to enhance,MET)、表观扩散系数(Apparent diffusion coefficient,ADC)、容积转换常数(Volume transfer constant, Ktrans)、速率常数(Rate constant,Kep)、血管外细胞外容积分数(Extravascular extracellular volume fraction,Ve)、血浆容积分数(Fractional plasma volume,Vp)进行测量。如为多病灶患者,影像检查数据均选取直径最大病灶进行测量。
(二)CT动态增强检查 采用Philips微平板iCT 256层螺旋CT,配备体部脏器灌注扫描模式。以高压注射器经肘前静脉静推强化造影剂80mL,行三期增强扫描,包括动脉期(20～30s)、门脉期(50～60s)、延迟期(2～3min),完成后自动进行1mm、5mm层厚重建。将图像传至Philips工作站,由两位工作经验丰富的影像学医师对灌注值、强化峰值(Peak height,PH)、肿块与主动脉强化峰值之比(Mass/aorta,M/A)值、肿块强化达到峰值时间(Time to peak,Tp)进行测量。多病灶可以通过观察病灶的血管结构和血流灌注情况来评估其血供状态,通过测量病灶在三个方向上的最大直径来评估病灶的大小。
(三)免疫治疗 给予所有患者树突状细胞-细胞因子诱导的杀伤细胞(Dendritic cells-cytokine induced killer cells, DC‐CIK)免疫治疗[8],将已制备的DC-CIK细胞行回输治疗,连续回输4d,每天一次,每次细胞回输的数量DC>2×107,CIK>2×109,共治疗8周。
(四)排除假性进展 (1)临床评估：综合患者的症状、体征和生化指标等进行评估,观察是否存在疾病恶化的迹象,与治疗前相比,如果患者的整体状况没有明显恶化,可以怀疑是否为假性进展;(2)检测肿瘤标志物：通过检测血液中的肿瘤标志物,如CEA、CA125、PSA等,观察其变化情况,如果标志物的水平在治疗后没有明显升高,可以判断是否为假性进展;(3)定期复查：通过定期复查,观察病情的演变趋势,如果在治疗后的几个周期内病情趋于稳定或缓解,可以判断是否为假性进展。
(五)疗效评估 免疫治疗8周后根据改良实体瘤疗效评价标准(Modified response evaluation criteria in solid tumors, mREcIsT)[9]评价疗效,分为完全缓解(Complete response,CR)、部分缓解(Partialresponse,PR)、疾病稳定(Stable disease,SD)及疾病进展(Progressive disease,PD),据此将患者分为控制组(CR+PR+SD)32例和进展组(PD)54例。
三、统计学分析
采用SPSS 18.0统计分析软件。以χ2检验比较计数资料。以均数±标准差表示符合正态分布的计量资料,行t检验。采用Spearman相关系数分析MRI参数和CT动态增强扫描定量参数与晚期HCC免疫治疗疗效的相关性;采用受试者工作特征(Receiver operating characteristic, ROC)曲线分析MRI参数联合CT动态增强扫描定量参数对晚期HCC免疫治疗疗效的预测价值。P<0.05表示差异具有统计学意义。
结 果
一、训练组一般资料比较
训练组患者根据疗效划分为控制组和进展组,两组一般资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。
二、控制组和进展组MRI参数比较
控制组ER、MSI均大于进展组,ADC、Ktrans、Ve均小于进展组,差异有统计学意义(P<0.05);两组FF、MSD、MET、Kep、Vp比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表2。
三、控制组和进展组CT动态增强扫描定量参数比较
控制组灌注值、PH值均小于进展组,Tp大于进展组[2],差异有统计学意义(P<0.05);两组M/A比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表3。
四、MRI参数、CT动态增强扫描定量参数与免疫治疗疗效的相关性分析
Spearman相关性分析显示,MRI参数ER、MSI与免疫治疗疗效呈正相关性(r=0.326、0.331, 均P<0.05),ADC、Ktrans、Ve与免疫治疗疗效呈负相关性(r=-0.331、-0.342、-0.350, 均P<0.05);CT动态增强扫描定量参数灌注值、PH与免疫治疗疗效呈负相关性(r=-0.402、-0.394, 均P<0.05),Tp与免疫治疗疗效呈正相关性(r=0.387, P<0.05);其余参数与免疫治疗疗效无明显相关性(均P>0.05)。见表4。
五、MRI参数联合CT动态增强扫描定量参数对免疫治疗疗效的预测价值分析
ROC曲线显示,MRI参数ER、MSI、ADC、Ktrans、Ve预测免疫治疗疗效的曲线下面积(Area under the curve,AUC)分别为0.742(95%CI：0.653～0.831)、0.770(95%CI：0.683～0.856)、0.761(95%CI：0.673～0.849)、0.720(95%CI：0.625～0.815)、0.731(95%CI：0.644～0.819),CT动态增强扫描定量参数灌注值、PH、Tp预测免疫治疗疗效的AUC分别为0.730(95%CI：0.641～0.818)、0.743(95%CI：0.652～0.835)、0.699(95%CI：0.607～0.791),均小于MRI参数与CT动态增强扫描定量参数联合预测的AUC[0.879(95%CI：0.820～0.939)](均P<0.05)。见图1。将其用于验证组患者免疫治疗疗效预测中,获取联合预测AUC[0.868(95%CI：0.802～0.987)]。
六、典型病例
典型病例1,男性,60岁,肝癌晚期并多发转移,免疫治疗前、后核磁共振图像见图2。典型病例2,男性,61岁,肝癌晚期并多发转移,免疫治疗前、后增强CT图像,见图3。
A：T1WI图像,肝脏多发低信号结节及肿块,边界不清：B：T2WI并抑脂图像,肝脏多发高信号结节及肿块,部分边界清楚;C：DWI图像,肝内结节及肿块呈高信号,扩散受阻;D：ADC图,肝内病变呈低信号;E-G：增强MR图像,肝内病变呈快进快出强化方式,不均匀强化;H-I：正反相位图像;J-L：经过免疫治疗后,增强核磁共振复查,病变缩小
图2 免疫治疗前、后核磁共振图像
A-B：免疫治疗前,A：动脉期图像,肝内见明显强化结节及肿块;B：静脉期图像,肝内病变密度减低;C-D：免疫治疗后,复查增强CT,病变明显缩小
图3 免疫治疗前、后增强CT图像
讨 论
HCC作为临床常见的恶性肿瘤,其发生、发展过程中伴有显著的血流动力学变化,可通过影像学检查明确诊断,但针对晚期患者的治疗手段仍十分有限,预后较差[10]。近年来,尽管免疫治疗作为晚期癌症治疗方案的重要研究方向已取得突破性进展,但免疫治疗仍无法治愈HCC,仅对一小部分患者适用[11-12]。在当前肝癌高发背景下,筛查预测肿瘤免疫治疗临床疗效的相关指标是肿瘤学的一个重点研究方向。
近年来,MRI成像技术得到迅速发展,在肿瘤临床诊断及疗效评估中发挥重要作用,有望成为潜在的影像生物学标记物。MRI将结构和功能成像技术结合起来,具有多序列、多角度和高分辨率的成像特点,其常用参数包括T2WI、DWI和DCE-MRI等,不仅可以提供肿瘤及周围组织的解剖学信息,还可以提供肿瘤血流、微血管、毛细血管通透性等信息,有助于为肝癌的临床诊断及预后评估提供更丰富的影像学依据[13]。本研究结果显示,控制组ER、MSI均大于进展组,ADC、Ktrans、Ve均小于进展组,据此可推测MRI可反映病灶特征。上述参数与晚期HCC免疫治疗后肿瘤消退程度可能存在一定关系,而这有利于临床早期疗效判定,与陈天佑等[14]研究结果基本一致。相较于控制组,进展组肿瘤分化程度较低,恶性程度较高,新生血管和病灶微循环血流量更丰富,血流灌注量大,血流速度快,增殖活性高,且血管迂曲杂乱,内皮细胞之间存在较大的间隙,通透性更强,肿瘤微循环灌注情况更加丰富[15]。但在高万春等[16]的研究中,HCC患者经导管肝动脉化疗栓塞治疗后有效组和无效组的Ve并无明显差异,与本研究结果不同,考虑可能与纳入病例的病理特征存在差异有关。本研究结果也显示,ER、MSI与免疫治疗疗效呈正相关性,ADC、Ktrans、Ve与免疫治疗疗效呈负相关性,说明MRI参数与晚期HCC患者免疫治疗疗效有关,可在一定程度上作为该类患者免疫疗效的预测指标。
CT动态增强扫描对肿瘤病灶的定性诊断准确率高,能对多种良恶性肿瘤进行鉴别诊断。研究认为,肿瘤生物学改变可反映其病灶形态学改变,而肿瘤的增殖多数依赖血管的血供,其发展和转移与血管密切相关,故可通过观察肿瘤的血管变化来监测其疗效[17]。肿瘤免疫治疗是药物作用于病灶组织对肿瘤血管产生影响,使肿瘤血供发生改变的过程,这一改变可通过病灶灌注值和PH的变化有效反映[18]。CT动态增强扫描可对机体血管内皮生长因子的表达和微血管密度数量进行评价,间接反映肿瘤的血流动力学情况[19]。本研究结果显示,控制组灌注值、PH值均小于进展组,Tp大于进展组。且相关性分析显示,灌注值、PH与免疫治疗疗效呈负相关性,Tp与免疫治疗疗效呈正相关性,说明CT动态增强扫描定量参数与晚期HCC患者免疫治疗疗效有关,可在一定程度上作为该类患者免疫疗效的预测指标。
然而,目前对于晚期HCC患者免疫治疗疗效的影像学预测研究多数是单一技术的研究,缺少两种或两种以上影像学方法的联合评估,且还未有研究报道MRI联合CT动态增强扫描在晚期HCC患者免疫治疗疗效中的预测价值。本研究中MRI参数和CT动态增强扫描参数与晚期HCC患者免疫治疗疗效有关,推测其可能在预测免疫治疗晚期HCC患者的疗效中发挥重要作用。但ROC曲线显示,MRI参数ER、MSI、ADC、Ktrans、Ve和CT动态增强扫描定量参数灌注值、PH、Tp预测免疫治疗疗效的AUC均不足0.8,而上述参数联合预测的AUC为0.879,均高于单独预测,且验证组诊断效能(AUC 0.868)亦良好。CT和MRI联合评估对晚期HCC免疫治疗具有重要的价值。①首先评估治疗反应：CT和MRI可以帮助评估免疫治疗对肿瘤的反应,通过比较治疗前后的影像学表现,观察肿瘤的大小变化、坏死区域和囊变等特征,从而评估免疫治疗的疗效,如果肿瘤缩小或消失,可以认为免疫治疗有效;②监测疾病进展：CT和MRI可以监测晚期HCC患者的疾病进展,通过定期进行影像学检查,可以及时发现肿瘤的生长和扩散情况,帮助医生调整治疗方案;③指导治疗策略：CT和MRI可以提供肿瘤的解剖学信息和血供情况,帮助医生制定个体化的治疗方案。例如,如果肿瘤位于特定的区域或存在特殊的血供情况,可能需要考虑手术切除、介入治疗或放射治疗等;④评估治疗前的基线情况：CT和MRI可以提供治疗前的基线情况,包括肿瘤的大小、数量和位置等信息。这些信息可以作为治疗后的参考,帮助医生评估治疗效果。
综上所述,MRI参数和CT动态增强扫描参数联合应用对于晚期HCC患者免疫治疗疗效有良好预测价值。但本研究纳入病例有限,今后需扩大样本量进一步研究,同时非显著反应组患者较少,得到的初步结论尚需要在更大的前瞻性多中心研究中得到验证。
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