氨甲环酸在肝硬化静脉曲张出血中应用的研究进展
【摘要】食管胃底静脉曲张破裂出血(EGVB)是肝硬化终末期并发症之一,具有极高的死亡率和再出血率。快速有效的止血对于提高患者生存率、改善预后具有重要意义。氨甲环酸(TXA)作为一种抗纤维蛋白溶解药物,近年来因其显著的止血效果在治疗EGVB中而受到广泛关注。本文旨在综述氨甲环酸在EGVB治疗中的疗效评估、安全性考量及未来研究方向。
【关键词】氨甲环酸;肝硬化;静脉曲张破裂出血;抗纤维蛋白溶解;止血效果
肝硬化是一种以肝脏弥漫性纤维化及假小叶形成为特征的慢性肝病。其终末期常出现严重的门静脉高压,导致食管胃底静脉曲张(EV)的形成。EV一旦破裂出血,通常出血量大、病情凶险,死亡率高达50%[1]。肝硬化时,肝细胞变性坏死,导致凝血因子合成能力下降,特别是维生素K依赖性凝血因子(如凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ)合成减少;随着肝硬化进展,凝血因子Ⅰ(纤维蛋白原)、Ⅴ、Ⅵ等含量也逐渐降低,进一步影响凝血过程[2]。肝脏不仅合成凝血因子,还参与纤溶物质的合成和调节。肝硬化时,肝脏清除纤溶抑制物的能力下降,导致纤溶酶原激活物及其抑制剂之间的平衡被打破[2]。尽管肝硬化患者存在出血倾向,但他们同时也是血栓形成的高危人群,并发深静脉血栓和门静脉血栓形成[2-3]。
在止血过程中,受损血管内皮激活凝血反应,生成纤维蛋白凝块以止血。随着内皮愈合,纤维蛋白溶解导致凝块分解,但早期纤维蛋白溶解可能导致凝块过早崩解和再出血[4]。氨甲环酸是一种人工合成的赖氨酸类似物,通过抑制纤溶酶原向纤溶酶的转化以抑制纤维蛋白的降解,达到止血效果[5]。氨甲环酸早期给药已被证明可减少创伤性出血、产后出血及多种手术出血包括肝移植中的失血量和输血需求[6-8]。但在肝硬化食管静脉曲张破裂出血时,是否使用氨甲环酸以及何时使用,目前仍有争议。本文将从氨甲环酸的作用机制及其在肝硬化EGVB治疗中疗效评估、安全性考量等方面进行综述。
一、氨甲环酸的作用机制
氨甲环酸的主要作用机制是通过与纤溶酶原竞争性地结合纤维蛋白上的赖氨酸结合位点,从而抑制纤溶酶原激活为纤溶酶,进而抑制纤维蛋白的降解[9]。这种抗纤维蛋白溶解作用使得血凝块得以稳定,减少因纤溶亢进导致的出血。此外,氨甲环酸还具有一定的抗炎作用,能够减少炎症反应对凝血系统的影响。纤溶酶的活化会导致缓激肽和组胺等介质的释放,这些介质增加血管通透性并诱发炎症反应,氨甲环酸可通过减少纤溶酶介导的活性肽释放来减轻炎症反应[10]。在临床应用中,氨甲环酸的抗炎效果也得到了验证。研究表明,在心脏外科手术中,氨甲环酸能显著降低C反应蛋白和IL-6的水平[11]。C反应蛋白和IL-6是急性期反应的生物标记物,其水平的降低表明氨甲环酸具有显著的抗炎作用。
二、氨甲环酸在肝硬化EGVB治疗中的疗效评估
肝硬化患者由于肝功能受损,往往存在不同程度的凝血功能障碍和纤溶亢进。门静脉高压所导致的食管胃底静脉破裂通常出血量大、速度快,传统止血措施往往难以迅速控制出血。因此,探索有效的止血药物对于提高EGVB的救治成功率具有重要意义。近年来,氨甲环酸因其显著的止血效果逐渐被应用于EGVB的治疗中。
(一)止血效果 氨甲环酸通过抑制纤维蛋白溶解,有助于血凝块的形成和稳定,从而有效减少出血量和出血时间。2010年里程碑式的CRASH-2试验和2020年大型国际随机对照试验HALT-IT试验虽然未专门针对肝硬化患者,但其结果对于理解氨甲环酸的止血机制和安全性具有重要意义。
大型随机对照试验CRASH-2研究[12]纳入40个国家多达2万例创伤患者。治疗方案为：至少10 min静脉输注初始负荷剂量1 g氨甲环酸,继之在8 h中缓慢滴注1 g。结果发现,氨甲环酸显著降低出血相关的死亡风险和全因死亡率,尤为值得注意的是,对于在受伤后1 h内接受氨甲环酸治疗的患者,其降低出血相关性死亡风险的效益最为显著,特别是那些入院时收缩压低于75 mmHg的重度休克患者[12]。随后在2011年3月《柳叶刀》杂志发布了CRASH-2试验的亚组分析结果,进一步细化了给药时间与疗效间的关系,出血1～3h后注射氨甲环酸依然有效,但超过3 h再给药可能会增加出血相关性死亡风险[13]。这一系列发现为氨甲环酸在出血治疗中的应用奠定了基础。但HALT-IT试验显示,高剂量持续输注氨甲环酸的情况下,并未显著降低急性上消化道出血患者的死亡率[14]。
Kumar等[15]2024年在Hepatology杂志上发表了一项关于氨甲环酸在肝硬化EGVB患者中应用的随机对照试验。该研究纳入600例Child-Pugh B和C级的肝硬化患者。氨甲环酸的剂量与HALT-IT和CRASH2中的剂量方案相同。结果显示,氨甲环酸治疗组在第5天和第6周时的再出血率显著低于安慰剂组,且6周内的死亡率也呈现下降趋势(尽管差异无统计学意义)[15]。此外,氨甲环酸治疗组在减少输血量、缩短出血时间等方面也表现出明显优势[15]。这些结果提示,氨甲环酸在肝硬化EGVB治疗中具有重要的应用价值。
(二)血栓形成风险 尽管氨甲环酸在止血方面具有显著优势,但其对血栓形成的影响仍需谨慎。一项荟萃分析评估静脉注射氨甲环酸与血栓风险之间的关联,共纳入216项随机对照试验,涉及125 550例患者,其中68 118例患者被纳入最终的荟萃分析[16]。结果显示,静脉注射氨甲环酸用于预防大手术出血安全,并不导致血栓栓塞事件风险增加。亚组分析提示,在某些特定患者群体中(如合并中枢神经系统疾病的患者),氨甲环酸可能会增加血栓风险[16]。CRASH-2试验表明应用氨甲环酸可降低消化道出血全因死亡率,未显著增加血栓栓塞事件[12]。
在肝硬化患者中,由于门静脉高压和凝血功能紊乱等因素的存在,血栓形成的风险较高。因此,氨甲环酸的应用可能会进一步增加血栓栓塞事件的发生率。HALT-IT试验显示,氨甲环酸组静脉血栓栓塞事件的发生率更高,特别是在疑似静脉曲张出血或肝病患者队列中[14]。然而,肝病患者的纤维蛋白溶解减少可能解释了氨甲环酸静脉血栓栓塞事件风险增加的原因。Kumar等[15]在针对肝硬化EGVB患者的随机对照试验中尚未发现氨甲环酸治疗组血栓栓塞事件的显著增加。
综上所述,氨甲环酸可能增加血栓栓塞事件风险,特别是在高风险患者群体中。因此,在使用氨甲环酸时应对患者进行严密的凝血功能监测和血栓风险评估。
(三)血制品使用影响 2013年,一项荟萃分析显示,氨甲环酸在成年人创伤治疗中展现出减少出血总量及降低输血依赖性的显著效果[17]。在子宫切除、心脏手术和骨科手术中,氨甲环酸被广泛用于减少围手术期出血和输血需求[8，18-19]。这些研究表明,氨甲环酸在复杂手术中的应用具有显著的临床价值。肝硬化EGVB患者病情凶险,出血量十几毫升至几千毫升不等,严重出血时往往需要大量输血以维持血容量和凝血功能。然而,输血过程中不仅面临血源紧张的问题,还可能引发一系列并发症,如免疫反应、感染传播及循环负担加重等[20]。氨甲环酸通过减少出血量和出血时间,间接降低了患者对血制品的需求。
一项关于氨甲环酸在胃肠道出血中应用的Cochrane系统评价和荟萃分析提示胃肠道出血全因死亡率有所降低,但在输血需求方面无显著差异[21]。同时,作者提出,由于参与分析的试验样本量有限且部分研究在方法学上存在不足,因此该结论尚不足以作为强有力的推荐依据[21]。然而,Kumar等[21]的研究则提供了积极的证据,他们发现氨甲环酸治疗组患者的输血量相较于安慰剂组有显著降低,这一发现对减轻患者的经济压力及降低因输血可能带来的并发症风险具有重要意义。
三、小结与展望
氨甲环酸作为一种抗纤维蛋白溶解药物,在肝硬化静脉曲张出血治疗中具有显著的止血效果和减少输血量的优势[15]。然而,其应用也伴随着血栓形成的风险,需要在临床实践中严密监测。同时,对于存在高凝状态的患者,应特别关注血栓的风险评估和管理。随着研究的深入和经验的积累,氨甲环酸有望成为肝硬化静脉曲张出血治疗中的重要药物之一。
未来需要更多高质量的临床研究来进一步验证氨甲环酸在肝硬化静脉曲张破裂出血中的疗效和安全性,并探索其最佳应用策略。通过大样本、多中心的随机对照试验明确氨甲环酸在不同Child-Pugh分级患者中的疗效和安全性差异,为个体化用药提供依据。探讨氨甲环酸与其他止血药物的联合应用效果也是未来的重要研究方向。通过联合用药可能进一步增强止血效果并减少不良反应的发生。例如,氨甲环酸与血管加压素、生长抑素等药物的联合应用可能具有更好的止血效果[22]。加强氨甲环酸应用过程中的安全性监测和风险管理措施也是未来研究的重要方向。通过建立完善的安全监测体系,及时发现并处理潜在的不良反应和并发症,确保氨甲环酸在肝硬化EGVB治疗中的安全性和有效性。
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