抗病毒治疗慢性乙型肝炎患者发生低病毒血症的危险因素分析
【摘要】目的 探讨抗病毒治疗慢性乙型肝炎患者发生低病毒血症的危险因素。方法 选取石家庄市第五医院抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者108例,分为低病毒血症组60例,完全病毒学应答组48例。比较两组患者的临床资料,logistic回归模型分析患者发生低病毒血症的危险因素。结果 低病毒血症的二线初治率显著高于完全病毒学应答组,为18.75%(6/32)比2.63%(2/76),用药依从性显著低于完全病毒学应答组为71.88%(23/32)比 91.67%(55/76),差异有统计学意义(P<0.05)。两组的AST为(30.22±8.34)U/L比(28.30±8.23)U/L、ALT为(25.35±3.49)U/L比(27.03±4.63)U/L、TBil为(14.35±3.71)μmol/L比(13.74±2.87)μmol/L及HBcAb为(94.66±23.82)S/CO比(95.14±26.73)S/CO,差异均无统计学意义(P>0.05)。低病毒血症组的HBeAg阳性率为59.38%比10.53%、HBsAg为(3.24±0.36)IgIU/ml比(2.87±0.32)IgIU/ml、基线HBV DNA为(7.40±1.33)比(5.78±1.42),均显著高于完全病毒学应答组(P<0.05)。用药情况(二线初治)、HBeAg阳性、HBsAg水平、基线HBV DNA水平与完全病毒学应答呈负相关(r=-0.411、-0.352、-0.413、-0.492,P<0.05),用药依从性好与完全病毒学应答呈正相关(r=0.425,P<0.05)。Logistic回归分析结果显示,HBeAg阳性、HBsAg水平、基线HBV DNA水平是低病毒血症的危险因素(OR=2.809、1.861、1.311,P<0.05),用药依从性好是低病毒血症的保护因素(OR=0.810,P<0.05)。结论 慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗前HBeAg阳性、HBV DNA高载量、HBsAg高定量是发生低病毒血症的危险因素,用药依从性好则有助于获得病毒学应答,临床应尽早对具备高危因素的CHB患者采取针对性干预措施。
【关键词】低病毒血症;抗病毒治疗;慢性乙型肝炎;危险因素;病毒学应答
慢性乙型肝炎(CHB)患者接受抗病毒治疗能够持续抑制HBV复制,有助于减轻肝脏组织的炎性反应,减少肝组织坏死,延迟肝组织纤维化及失代偿进程,从而降低肝硬化及肝癌发生风险。大部分CHB患者长期接受抗病毒治疗都可获得完全病毒学应答,少数患者会长期保持低水平的病毒复制,即发生了低病毒血症[1-3]。低病毒血症会加快机体发生耐药及肝纤维化进程,增加肝癌发生风险。因此,了解抗病毒治疗CHB患者发生低病毒血症的相关影响因素,对于临床诊疗具有重要意义。
资料与方法
一、一般资料
选取石家庄市第五医院2021年1月至2023年12月抗病毒治疗的CHB患者108例,根据高敏HBV DNA定量检测结果分组,32例为低病毒血症(HBV DNA>20 IU/mL而<2000IU/mL),76例为完全病毒学应答(HBV DNA<20IU/mL)。纳入标准：HBsAg阳性或HBV感染时间≥6个月,明确为慢性HBV感染;年龄≥18岁;抗病毒治疗时间≥12个月;抗病毒治疗前后接受免疫荧光PCR超敏HBV DNA检测。排除标准：同时伴随其他肝炎病毒(如甲型肝炎病毒、丙型肝炎病毒等)感染者;伴其他肝脏疾病者(如酒精性肝病、原发性肝癌等);合并免疫性疾病或代谢性疾病者;基线资料不全者。本研究获得了医院伦理委员会的审核批准。
二、资料收集
收集两组患者的临床资料,包括年龄、性别、体重、身高、体重指数(BMI)、家族史、糖尿病史、HBV感染时长、肝硬化、抗病毒药物类型等;实验室指标包括AST、ALT、TBil、HBeAg、HBsAg、抗-HBc和治疗前HBV DNA。乙肝血清标志物定量检测试剂盒由美国雅培公司提供,使用美国贝克曼公司生产的AU5821全自动生化分析仪;实时荧光定量PCR检测高敏HBV DNA(厦门安普利HBV检测试剂盒)。
三、统计学方法
数据处理使用SPSS 25.0软件。计数资料以例(%)表示,比较采用χ2检验,正态分布的计量资料以xˉ±s表示,比较采用t检验。Spearman相关性分析各指标与应答类型的关系,logistic回归模型分析低病毒血症影响因素。P<0.05为差异有统计学意义。
结 果
一、两组患者的一般信息比较
两组患者的性别、年龄、BMI、HBV感染时长、糖尿病史、饮酒史、家族史、肝硬化比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。低病毒血症的二线初治率高于完全病毒学应答组,用药依从性低于完全病毒学应答组(P<0.05)。见表1。
二、两组患者的血清学指标比较
两组患者的AST、ALT、TBil及抗-HBc水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。两组的HBeAg阳性率、HBsAg及基线HBV DNA水平比较差异均有统计学意义,低病毒血症组的HBeAg阳性率、HBsAg及基线HBV DNA水平均高于完全病毒学应答组(P<0.05)。见表2。
三、各指标与完全病毒学应答的相关性分析
相关性分析显示,性别、年龄、BMI、HBV感染时长、糖尿病史、饮酒史、家族史、肝硬化、AST、ALT、TBil、抗-HBc与应答类型均无显著相关性(均P>0.05)。用药情况(二线初治)、HBeAg阳性、HBsAg水平、基线HBV DNA水平均与完全病毒学应答呈负相关(P<0.05),用药依从性好与完全病毒学应答呈正相关(P<0.05)。见表3。
四、CHB患者发生低病毒血症的多因素分析
将单因素分析中差异有统计学意义的指标作为自变量, 以是否发生低病毒血症作为因变量,logistic回归分析结果显示,HBeAg阳性、HBsAg水平、基线HBV DNA水平是低病毒血症的危险因素,用药依从性好是低病毒血症的保护因素(P<0.05)。见表4。
讨 论
长期接受抗病毒治疗的CHB患者中,有20%患者存在低水平HBV DNA,即发生了低病毒血症[4]。国内外关于低病毒血症的定义尚无统一标准,普遍将CHB患者经一线药物(如富马酸替诺福韦酯、恩替卡韦等)治疗12个月以上,仍可在血清中检测到低于2000IU/mL的HBV DNA定义为低病毒血症[5]。本研究显示,抗病毒治疗的CHB患者中低病毒血症占29.63%。杨雪芳等[6]的报道显示,一线药物抗病毒治疗≥48周CHB患者的低病毒血症检出率为43.1%。本研究结果低于该报道,但与既往多数研究报道的20%～30%低病毒血症检出率相符[7，8],低病毒血症检出率的差异可能与检测试剂的敏感度有关,也可能与是否考虑患者用药依从性及耐药性有关。
HBeAg可通过激活巨噬细胞来加快肝星状细胞的运动及增殖,从而加快肝纤维化进程。国外的相关研究显示,在恩替卡韦治疗>1年的CHB患者中,低病毒血症患者的基线HBeAg状态与获得完全病毒学应答患者差异显著,基线HBeAg状态是低病毒血症发生的独立相关因素,HBeAg阳性CHB患者的低病毒血症发生风险是HBeAg阴性患者的1.55倍[9]。本研究也显示,低病毒血症组的HBeAg阳性率显著高于完全病毒学应答组,HBeAg阳性与完全病毒学应答呈负相关,是CHB患者发生低病毒血症的危险因素。这是因为HBeAg阳性提示患者肝细胞内cccDNA活性较高,其HBV DNA扩增水平更高,所以即便是一线抗病毒药治疗也容易发生耐药致不应答,从而发生低病毒血症。HBsAg反映的是肝细胞核中cccDNA转录的活性和HBV DNA扩增水平。HBV慢性感染期间,若发生HBsAg血清学转换或清除,则实现了功能性治愈[10]。国外相关报道显示,实现HBsAg清除的患者,其中表面蛋白(HBsAg组成蛋白之一)水平要比未清除者更低,且HBsAg水平与表面蛋白有正相关关系,CHB患者的基线HBsAg定量更高,通常需要更长的治疗周期才能实现HBsAg水平的下降及清除,所以这类患者更难获得病毒性应答[11]。本研究结果显示,低病毒血症组的HBsAg水平明显高于完全病毒学应答组,相关性分析显示HBsAg水平与病毒性应答呈负相关,多因素分析显示HBsAg高水平是低病毒血症的危险因素。
长期接受抗病毒治疗的CHB患者基线HBV DNA水平越高,意味着病毒复制越活跃,所以更难获得完全病毒学应答[12]。有研究指出,基线HBV DNA水平、HBsAg定量均是CHB患者完全病毒学应答的有效预测因子,且基线HBV DNA水平与低病毒血症的发生显著相关[13]。目前,虽然并没有直接证据显示用药依从性差会增加低病毒血症发生风险,但发现依从性良好的CHB患者更易获得病毒学应答[14]。本研究结果也支持这一观点,多因素分析证实用药依从性好是低病毒血症的保护因素。
综上所述,慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗前HBeAg阳性、HBV DNA高载量、HBsAg高定量是发生低病毒血症的危险因素,用药依从性好则有助于获得病毒学应答,临床应尽早对具备高危因素的CHB患者采取针对性干预措施,并对其HBV DNA载量、HBeAg状态及HBsAg定量进行动态监测,以指导抗病毒治疗方案的调整和优化,从而改善患者预后。但本研究尚有不足,主要体现在用药依从性是通过询问获得,不可避免存在一定的主观性,另外样本量较小,结果可能存在偏倚。
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