药物性胆汁淤积型肝损伤患者的临床表现、影像学特征以及转归
【摘要】目的 分析药物性胆汁淤积型肝损伤患者临床表现、影像学特征以及转归。方法 纳入2020年3月至2022年3月在我院确诊为药物性胆汁淤积型肝损伤的患者47例。分析纳入病例的年龄阶段、用药情况、临床表现、致病药物及影像学表现,比较不同预后结局并分析预后的影响因素。结果 47例患者中,年龄<40岁、40～60岁、>60岁分别为3例(6.4%)、23例(48.9%)、21例(44.7%)。用药时间为3～150d,潜伏时间2～180d。42例(89.4%)存在1种及以上临床症状,5例(10.6%)仅有肝功能异常而无自觉症状。致病药物共计74种,其中31例(65.9%)服用1种以上致病药物,排名前5种药物包括服用中草药21例(44.7%)、服用抗菌类药物16例(34.0%)、服用抗结核药物14例(29.8%)、服用消化系统药物13例(27.6%)及服用抗肿瘤药物7例(14.9%)。病情严重程度1级、2级、3级、4级分别为19例(50.0%)、17例(44.7%)、6例(15.8%)、5例(13.1%)。有30例(63.8%)行磁共振胰胆管成像,其余患者均行B超或腹部CT检查。10例(21.3%)影像学上存在硬化性胆管炎样改变,其中5例(10.6%)为肝外狭窄,3例(6.4%)肝内外胆管均有狭窄,2例(4.2%)为肝门部胆管狭窄。随访至2023年10月,治愈27例(62.5%),好转11例(20.0%),预后不良7例(12.5%),死亡2例(5.0%),总有效率为82.5%。定义治愈、好转病例为有效组(n=38),预后不良、死亡病例为无效组(n=9)。有效组年龄、RUCAM评分、WBC、PLT、初始ALP、初始TBil、峰值ALP、峰值TBil、硬化性胆管炎样改变分别为(53.5±7.0)岁、 8(7,9)分、5.0(3.9,7.5)×109/L、227(170,278)×109/L、(401.6±37.2)U/L、(126.5±21.3)μmol/L、(436.0±37.2)U/L、(146.3±35.6)μmol/L、4例(10.5%),无效组分别为(62.4±11.3)岁、 6(6,7)分、7.4(5.0,9.3)×109/L、130(98,155)×109/L、(503.4±54.0)U/L、(150.2±47.0)μmol/L、(634.5±82.6)U/L、(181.2±64.5)μmol/L、6例(66.7%),差异均有统计学意义(P<0.05)。有效组1、2、3、4级为17例(44.7%)、16例(42.1%)、 3例(7.9%)、2例(5.3%),无效组1、2、3、4级为2例(22.2%)、1例(11.1%)、3例(33.3%)、3例(33.3%),差异有统计学意义(P<0.05)。RUCAM评分、峰值ALP、峰值TBil及病情严重程度是药物性胆汁淤积型肝损伤患者预后独立影响因素(P<0.05)。结论 多数药物性胆汁淤积性肝损伤预后良好,临床应对RUCAM评分低、峰值ALP、峰值TBil高及病情严重患者密切关注。
【关键词】药物性;胆汁淤积型;肝损伤;临床表现;影像学特征;转归
近年来,药物性肝损伤的发病率不断上升,已成为世界范围内的一种常见疾病[1-3]。有研究显示,几乎一半的胆汁淤积性肝损伤是由于药物或肝脏分泌的代谢产物进入胆汁,引发免疫反应,导致线粒体通透性改变,引起细胞凋亡或坏死[4]。药物性胆汁淤积型肝损伤在临床可分为急性和慢性,大多数药物性胆汁淤积性肝损伤病情较轻,停药后肝损伤即可恢复,但仍有少部分患者会发展为肝硬化[5]。早期诊断和有效的治疗策略是改善预后的关键[6]。本研究分析药物性胆汁淤积型肝损伤患者临床表现、影像学特征以及转归,为临床治疗药物性胆汁淤积型肝损伤,改善其预后提供依据。
资料与方法
一、病例来源
纳入2020年3月至2022年3月在我院确诊为药物性胆汁淤积型肝损伤的患者47例,其中男性29例,女性18例;年龄为(55.5±7.1)岁。药物性胆汁淤积型肝损伤符合《药物性肝损伤诊治指南》[7]中的诊断标准。纳入标准:无合并其他病因引起肝损伤;无合并自身免疫性疾病。排除标准:先天性肝肾功能异常;排泄功能障碍;既往肝移植病史或患有药物性肝炎。本研究经院内医学伦理委员会批准,患者及家属签署知情同意书。
二、指标检测
取5mL静脉血,以3500r/min离心10min,血清低温保存待检。使用酶联免疫吸附法检测肝功能指标(上海科艾博生物);使用安捷伦NovoCyte Advanteon流式细胞仪检测血常规(上海齐源生物科技有限公司)。
三、肝损伤严重程度分级
根据《药物性肝损伤诊治指南》进行分级。1级(轻度):血清ALT低幅度升高,TBil<2.5ULN,国际标准化比值<1.5,有药物性胆汁淤积型肝损伤的临床症状;2级(中度):ALT升高,TBil≥2.5ULN,国际标准化比值≥1.5,临床症状加重;3级(重度):ALT升高,TBil≥5ULN,国际标准化比值≥1.5,症状加重,需要住院治疗;4级(急性):ALT升高,TBil≥10ULN,国际标准化比值≥2.0,出现并发症;5级(伤及生命需肝移植)。
四、治疗方法
确诊后立即停用可疑药物,并指导患者休息和进食高热量、低脂肪饮食。静脉滴注丁二磺酸腺苷蛋氨酸(浙江海正药业股份有限公司)联合异甘草酸镁(江苏正大天晴)。
五、转归分析
以研究开始第1天为起点,随访截止时间为2022年10月,获取所有患者恢复情况以及生存信息。治愈:患者的临床体征消失、各指标恢复正常;好转:部分临床体征消失,生化指标改善;不良:临床体征无改变、生化指标无改善;死亡:患者在治疗期间死亡。总有效率=(治愈例数+好转例数)/总例数×100%。
六、统计学分析
应用SPSS 26.0软件行统计学分析。偏态分布的计量资料以M(P25,P75)表示,比较采用Mann-Whitney U检验;正态分布的计量资料以±s表示,比较采用独立t检验;计数资料以例数(%)表示,比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
结 果
一、基线资料
47例患者中,年龄<40岁、40～60岁、>60岁分别为3例(6.4%)、23例(48.9%)、21例(44.7%);用药时间为13(3,25)d;潜伏时间为21(10,32)d。42例(89.4%)存在1种及以上临床症状,5例(10.6%)仅有肝功能异常而无自觉症状。致病药物共计74种,31例(65.9%)服用1种以上致病药物,排名前5种药物包括服用中草药21例(44.7%)、服用抗菌类药物16例(34.0%)、服用抗结核药物14例(29.8%)、服用消化系统药物13例(27.6%)及服用抗肿瘤药物7例(14.9%)。病情严重程度1级、2级、3级、4级分别为19例(50.0%)、17例(44.7%)、6例(15.8%)、5例(13.1%)。
二、影像学特征
47例药物性胆汁淤积型肝损伤患者中,30例(63.8%)患者进行磁共振胰胆管成像,其余患者均行B超检查。10例(21.3%)患者影像学检查存在硬化性胆管炎样改变,其中5例(10.6%)为肝外狭窄,3例(6.4%)肝内外胆管均有狭窄,2例(4.2%)为肝门部胆管狭窄。
三、预后情况
随访至2023年10月,47例患者中治愈27例(62.5%),好转11例(20.0%),预后不良7例(12.5%),死亡2例(5.0%),总有效率为82.5%。定义治愈、好转病例为有效组(n=38),预后不良、死亡病例为无效组(n=9)。比较两组临床资料,年龄、RUCAM评分、WBC、PLT、初始ALP、初始TBil、峰值ALP、峰值TBil、硬化性胆管炎样改变及病情严重程度等差异均有统计学意义(P<0.05),见表1。由表2可知,RUCAM评分、峰值ALP、峰值TBil及病情严重程度是药物性胆汁淤积型肝损伤患者预后独立影响因素(P<0.05)。
表1 有效组、无效组患者临床资料比较
表2 药物性胆汁淤积型肝损伤患者预后影响因素分析
讨 论
胆汁淤积性肝炎患者的肝细胞一旦受损,就必须进行保肝治疗,熊去氧胆酸胶囊和还原型谷胱甘肽片等药物常用于帮助修复肝细胞和保护肝功能[8，9]。经过积极治疗,大多数胆汁淤积性肝炎患者预后良好,但对于治疗不积极或病情较重的患者,可能会出现肝功能衰竭甚至死亡[10]。由于药物性胆汁淤积性肝损伤缺乏特异性,其临床诊断十分困难[11]。
临床研究显示,药物的亲脂性越高,其脱靶效应和毒性反应就越大[12]。联合用药可通过药物间的相互作用调节药物代谢,如诱导、抑制或竞争底物,进而影响另一种药物的肝毒性风险,同时服用两种药物还可能导致药物性胆汁淤积性肝损伤[13,14]。本研究结果显示,年龄≥40岁的患者比例最高,患者的生化指标以ALP、TBil升高为主,这与之前的研究一致[15,16]。ALP用于诊断胆汁淤积症、肝炎、肝硬化和其他肝病。在药物引起的肝损伤中,ALP可能比正常值上限高出10～50倍[17,18]。肝损伤时,胆红素从肝细胞释放到肠道,在肠道细菌的作用下通过肝肝循环,可引起胆红素升高,因此胆红素可直接反映药物性肝损伤的程度。由于炎症会刺激肝脏,导致肝细胞损伤,进而引起肝功能减退和WBC计数增加[19]。药物性胆汁淤积性肝损伤治疗后整体预后较好[20]。
综上所述,多数药物性胆汁淤积性肝损伤预后良好,临床应对RUCAM评分低、峰值ALP、峰值TBil高及病情严重患者密切关注。
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