一、简单血清标志物指标

(一)血小板(PLT) 据国内外相关研究成果,发现PLT对于预测EGV颇具参考价值,同时表明PLT减少与EGV的存在及分级呈正相关[4]。2021年,全球门静脉高压权威指南Baveno协作组发布新共识(BavenoⅦ共识),提出肝脏硬度值(LSM)>20kPa或PLT<150×109/L的进展期慢性肝病患者,应筛查胃镜[5]。Swamy等[6]一项横断面研究发现,PLT/脾脏长度可作为EGV的预测指标,也可用于确定需要内镜检查预防性处理静脉曲张出血的患者。除共识外,Anum等[7]一项横断面研究也发现,血小板计数可预测肝硬化患者EGV程度,同时可区分中度和重度患者。然而也有研究发现,单独用PLT预测EGV并不理想,对于轻度门静脉高压患者,当PLT>100×109/L时,出现EGV风险较小,尽管已证明PLT与门静脉高压有一定相关性,但是PLT变化并不足以代表肝静脉压力梯度的变化。上述研究结果可能与国内外病例来源、不同病因EGV及不同治疗方式等有关,此外慢性肝病患者的PLT受较多因素影响,如血小板生成素的减少、脾脏大小及机体自身免疫状态等,故与其他指标联合评估EGV可能更准确[8]。

(二)红细胞分布宽度(RDW) RDW最先被用于区别各类型的贫血,作为客观指标反映红细胞大小均匀水平。近年来RDW被国内外学者关注,作为一项新指标来预测危重症患者病死率[9]。有研究发现RDW与肝硬化相关,作为参数可了解肝硬化病情严重程度,同时还发现RDW与EGV也有一定联系。Fan等[10]研究发现,当患有乙型肝炎相关肝病时,RDW值可升高,并与疾病严重程度相关。红细胞体积大小的变异系数(RDW-CV)指测定红细胞体积变异的程度,陈燕等[11]研究发现RDW-CV与EGV严重程度及EVB呈正相关。白一彤等[12]指出这可能归因于出现EGV时患者病情加重,大量炎症细胞影响红细胞生长发育,同时门静脉高压,EGV程度相应增加,脾功能亢进破坏红细胞使RDW值升高,所以RDW与EGV也有一定的联系。但目前关于RDW对EGV预测价值的研究较少。

(三)肝纤四项 肝纤四项包含Ⅳ型胶原(CIV)、Ⅲ型前胶原(PⅢNP)、透明质酸酶(HA)和层粘连蛋白(LN),这些指标常被用来诊断慢性肝病患者病情进展情况,以及评价治疗疗效、度量肝脏炎症活动度、评估肝纤维化程度和肝硬化。HA可准确、迅速显示肝脏内已生成的纤维量和肝细胞受损状况,当肝脏功能受损后,血清中HA浓度增加,HA的升高与肝脏病变的严重程度呈正相关。LN常沉积在肝脏的基底膜中,与肝脏纤维化及门静脉压力呈正相关。PⅢNP由肝内Ⅲ型胶原合成,肝硬化患者因为Ⅲ型胶原合成增加,故PⅢNP含量也随之增加,但其无特异性,当其他器官纤维化时,PⅢNP含量也可增加。CIV是肝硬化的早期标志之一,当出现肝功能异常情况时,其降解减少致使血清中含量增高,故可较灵敏反映肝脏纤维化过程。陈世东等[13]发现CIV在最大约登值对应的最佳分界值>50ng/mL时,预测肝硬化灵敏度为69.59%,对应特异度为71.70%。有研究发现,肝纤四项与EGV程度也存在一定联系。Mei等[14]一项横断面研究显示,血清肝纤指标与早期EV高度相关。闫晓晖[15]等研究发现CIV预测EGV的灵敏度为90.0%,当其预测重度EGV时灵敏度为91.6%,这对于临床的指导价值很高。Sandahl等[16]发现,HA的肝纤维化评分预测肝硬化患者门静脉高压EGV的AUC为0.91。目前关于肝纤四项对EGV预测价值的研究尚少,并且其预测能力存在较大争议,这可能与国内外不同病因有关。由此看来,肝纤四项对EGV的预测价值仍需进一步探索。

二、超声检查

(一)常规多普勒超声 常规超声具有无创简单、易操作的优点,常被用作肝硬化患者随访的非侵袭性检查。肝硬化患者早期腹部超声可见肝实质回声致密、肝脏略大;发展至晚期时肝脏体积缩小,肝脏边缘不规则萎缩变形,肝实质回声增强、分布不匀称。近年来,研究发现常规超声也可预测EGV,可见门静脉高压腹水形成。张佳佳等[17]研究证实超声可有效评估EGV严重程度,同时脾脏各径线及门静脉直径均与EGV程度显著相关,当门静脉主干、脾静脉、胃左静脉直径分别大于1.5cm、1.6cm、0.7cm时,EGV发生的概率会明显增大。林诗彬等[18]研究发现,门静脉直径、血流速度及血流量对于预测是否发生EGV及其程度方面差异有统计学意义,当出现门静脉高压时,门静脉血流量也会随之增加。Yao等[19]研究选取健康人群为对照组,门静脉高压组门静脉中心速度和脾静脉速度均低于对照组。同样,门静脉内径、门静脉流量和脾静脉内径均高于对照组,故超声检查得到的指标对于预测门静脉高压及EGV很有意义。但是常规超声由于受到一些条件的限制(如患者自身肥胖、腹部胀气,以及不同操作者的手法和经验有所差距等),评估静脉曲张的准确性上受到一定影响。

(二)超声弹性成像 肝硬化可进行性引起肝、脾硬度增加,超声弹性成像技术主要是通过检测患者肝脏硬度及脾脏硬度来间接反映门静脉压力,进而提示可能存在EGV及严重程度。超声弹性成像技术是超声检查中的常用技术,因无创非侵入性、简易便捷、可早诊断等便利,成为当前研究热点。

1. 瞬时弹性成像(TE):使用TE检测肝病患者肝脾硬度值,能反映肝纤程度,已在不同慢性肝病患者得到验证[20]。Merchante等[21]研究发现,肝硬度对于代偿期慢性肝病EGV预测价值极高。张昕等[22]通过多因素分析,发现肝脾硬度均是乙型肝炎肝硬化患者发生EGV的独立影响因素,当两者联合预测中重度EGV时,AUC为0.87,敏感性和特异性分别是83.5%和91.8%。但也有研究认为,脾硬度推测肝硬化患者EGV程度及EVB的准确率高于肝硬度,肝硬度较脾硬度更容易受到肝脏炎症活动度、右心情况、肝静脉血流瘀滞、药物酒精等因素影响,同时肝硬度也无法精确反映门静脉高压,而EGV和EVB的主要原因为门静脉高压[23]。Tseng等[24]的一项前瞻性队列研究,通过TE测量肝脾硬度,结果提示肝脾硬度与EGV密切相关,肝/脾硬度AUC分别为0.74和0.91,脾脏硬度为48.9kPa时,预测显著EGV准确率为79%;肝脏硬度为16.0kPa时,准确率为75%,故对于显著EGV,脾硬度优于肝硬度。虽然脾脏硬度预测EGV较肝硬度有一定优势,但对于脾脏较小或脾脏切除患者并不适用。TE技术作为最先问世的超声弹性成像技术,其良好的预测价值已获得国际认可,但对于肥胖及大量腹腔积液等患者有局限性,因此临床上有一定限制。

2. 二维剪切波弹性成像(2D-SWE):2D-SWE利用普通超声探头放射脉冲,在不同组织深度会不断聚焦产生横向剪切波,剪切波被超高速成像技术探测到后获得实时二维彩色弹性图像,从而反映肝脏硬度。在来自埃及一家三级医院的前瞻性研究中,发现利用2D-SWE获取肝脾硬度预测EGV存在和分级具有中等准确性[25]。刘丹等[26]研究发现,2D-SWE和TE均对肝硬化EGV分级有一定预测价值,然而2D-SWE预测中重度EGV的价值高于TE。龚丽等[27]发现,利用2D-SWE检测肝硬度能够有效评价原发性胆汁性胆管炎肝硬化高危EGV的存在,肝硬度预测高危EGV时AUC值为0.87。Herrmann等[28]一项荟萃分析研究发现,LSM=9.2kPa时可以用于多种慢性肝病严重肝纤维化EGV的发生预测截断点。但杨学平等[29]研究发现,肝硬度预测EGV的AUC仅为0.575(P=0.084),最优截断值13.7kPa时,灵敏度和特异度分别为80.9%、32.9%,提示单一肝硬度值准确度低,不适于预测EGV;同时研究发现脾硬度AUC为0.941,灵敏度和特异度分别为84.5%、90.9%,具有较高准确性,脾硬度在预测EGV的情况上优于肝硬度。分析以上研究结果,可能存在肝脏炎症、肝脏淤血及淤胆等多因素影响,导致肝硬度预测效能差;同时脾硬度不受肝脏炎症、淤胆等影响,故预测效能优于肝硬度。此外,由于肝硬化患者病因及肝脏进展情况不同,超声弹性成像预测EGV可能存在差异。

三、CT及MRI检查

(一)CT检查 CT检查是肝硬化患者易接受的检查项目之一,用于评估肝硬化并发症及筛查肝恶性肿瘤。CT成像可用于EGV诊断和严重程度评估,作为胃镜的替代检查手段。常规CT仅能在形态学上提供EGV改变,能谱CT是通过碘基值来反映肝脾的血流动力学变化,评价EGV严重程度,其中胃左静脉标准化碘浓度与EGV严重程度相关性最高,可随访观察[30]。同时,Fu等[31]研究发现,能谱CT可为肝硬化静脉曲张出血患者临床防治提供客观依据,预测出血AUC为0.860。双能计算机断层扫描(DECT)可收集基于高能级和低能级不同光子光谱测量的组织表征信息,使用不同能量的X射线束来区分在特定能量下具有相同衰减的材料。刘桐池等[32]研究发现,双能CT联合双延迟期细胞外体积分数(fECV)可评估肝硬化EGV的程度,fECV对排除高危EGV有一定预测效能,两延迟期的AUC分别为0.775和0.769。Hong等[33]研究发现,基于DECT的fECV评分与血小板计数相结合有助于排除高危EGV。如果基于DECT开发的相关参数与门静脉压力的关系准确,将有望取代超声弹性成像技术,但目前有待进一步深入研究。

(二)MRI检查 MRI检查通过释放能量在物质内部不同结构的减弱,外加梯度磁场检测电磁波,获得物体内部不同层面的结构图像。MRI检查多以测量肝脾体积和血管断面面积,从而评价预测肝硬化EGV程度及EVB的发生风险。李宁等[34]研究发现,利用肝特异性对比剂钆塞酸二钠增强MRI对于评价EGV程度具有一定的价值。Hectors等[35]一项前瞻性研究使用钆塞酸动态对比增强MRI,分别测量肝脾实质在增强相和平扫相的弛豫时间,肝脏的松弛时间差表现出最佳的预测性能,AUC、敏感性和特异性分别为0.74、71.4%和78.6%。同时,肝脾的松弛时间差的组合被发现预测门静脉高压及EGV时,AUC为0.87,敏感性和特异性分别为100%、73.1%。MR弹性成像(MRE)是目前新兴研究领域,其主要特点是可全景式映现[1]门静脉侧支循环,采用MRE技术进行组织扫描,定量评估组织硬度,不受肥胖、腹腔积液及对比剂等因素影响。Kennedy等[36]研究发现,MRE对临床显著性EGV的预测效能优于剪切波成像技术。虽然MRI具有众多优点,但也存在一定的局限性,如存在禁忌进行静脉注射造影剂、检查时间长、价格高等缺点,故不适用于所有患者。

四、综合预测指标

近年来,国内外学者做了大量科学研究并创建了很多无创预测指标,这些无创手段评估肝硬化EGV已成为研究热点。APRI评分是Wai等基于门冬氨酸氨基转移酶(AST)和PLT构建的预测慢性肝纤维化及EGV的无创方法。FIB-4指数是由Sterling等提出的一种无创预测指标,与酒精及病毒性肝硬化EGV呈显著相关。Kim等联合LSM、PLT、SD构建LSPS模型用于预测乙型肝炎肝硬化EGV,结果显示其具有较高的预测价值。GPR是Lemoine等提出的无创预测指标,该指标对于预测EGV的AUROC为0.83。安宝燕等[37]研究发现,APRI、FIB-4预测乙型肝炎肝硬化及发生EGV的价值较高,并且其对EGV程度也有一定预测能力,适用于无法行胃镜检查的肝硬化患者,为EGV的治疗及预防提供一定依据。Huang等[38]研究发现,联合超声弹性成像技术、APRI和FIB-4对肝硬化诊断特异性超过92%,当FIB-4和APRI的最佳临界值为2.64和0.71,预测EGV准确率分别为78.4%和72.7%。李文婷等[39]认为APRI与GPR对肝硬化伴EGV严重程度有一定预测价值,其中APRI预测价值更大。一项荟萃分析发现预测EGV时,LSPS对于LSM具有更高的灵敏度及特异性,故美国肝病研究协会推荐肝硬化患者使用LSPS预测EGV的发生风险[40]。杜雅萌等[41]的研究证实了这一观点,LSPS可用于评估肝硬化代偿期患者EGV的发生风险,较ARPI、FIB-4、LSM的预测价值更高,可使部分患者免于内镜检查。一项国际多中心研究选择肝硬度、PLT和总胆红素作为变量,基于梯度算法构建MLEGD模型,结果发现MLEGD可以有效地帮助排除高危EGV,并避免代偿期肝硬化患者不必要的胃镜检查[42]。现如今国内外众多学者基于原有的预测模型在不断创新和优化,这些可作为预测EGV发生的有潜力的新指标,但需要更大量研究证实。

五、小结

运用无创手段评估肝硬化EGV是未来发展的趋势,理想的评估和预测EGV的手段应具备无创、方便、便于长期随访等优点,并且能较为准确地监测肝硬化EGV程度,为患者提供更准确的非侵入性筛查方案。目前,各指标可从不同层面预测EGV,但预测肝硬化静脉曲张和高危静脉曲张方面的准确性不够理想,仍有一定争议,未来可将无创血清学指标与影像学指标联合,克服单一指标预测效能低的缺点,以此提高诊断的准确性。同时,需要更多前瞻性临床试验、更大样本量的研究及多中心共同研究进一步验证。