一、急性肝衰竭(ALF)

ALF是在原来无肝病的基础上短期内出现肝脏功能急剧恶化,导致进行性神志改变、昏迷和凝血功能障碍的症候群[4]。在日本,从发病到出现II度脑病的时间少于10d为 "急性型";时间更长为 "亚急性型",存活率分别为43.7%和27.2%。肝移植是其最为有效的方法,但受供体短缺,活体肝移植占日本移植手术的大多数。重症监护管理是ALF患者的主要方法,包括 TPE、HDF、连续血液滤过(CHDF)以及类固醇冲击疗法等[5]。高容量性PE(TPE-HV)指单次治疗量>2TPV),为ALF的一线治疗。TPE-HV可清除白蛋白结合毒素和非蛋白结合毒素,从而减轻患者的全身炎症反应、改善组织微循环和全身血流动力学。TPE-HV治疗量常为8～12L。持续时间和次数:每日TPE直至肝移植或肝功能恢复。应用枸橼酸盐作为抗凝剂患者,需关注枸橼酸代谢障碍引起的严重代谢性碱中毒和低钙血症。由于肝衰竭患者存在中重度凝血功能紊乱,优选血浆作为置换液,也可部分联用白蛋白[1，6-8]。

文献报道一例28岁的女性ALF患者,因不符合肝移植条件,接受连续3d的TPE-HV,成功脱离危险并恢复[6]。另一项纳入182例ALF患者的多中心随机对照试验中,结果也证明TPE-HV可有效提高ALF患者的存活率,在不适合LT患者中疗效尤为明显。PE是补充血浆成分(如缺乏的凝血因子)、去除诱发昏迷物质的一种安全而便捷的方法。早期对肝昏迷唤醒方面的局限性明显,自应用PAN膜以来,PE、HDF、高流量CHDF和在线 HDF等方法,已被用作使用高性能膜的血液净化疗法,实现了较高的肝昏迷唤醒率[6-7]。

二、慢加急性肝衰竭

慢加急性肝衰竭(ACLF)是在慢性肝病基础上出现肝功能急性失代偿,可伴其他器官衰竭。该类患者全身炎症反应剧烈,短期死亡风险高,预后极差。在过去几十年里,人们开发了多种体外肝脏支持系统,试图减轻持续的肝损伤,为肝脏再生提供更好的环境,或作为肝移植前的过渡[2-3]。DIALIVE是一种新型体外肝脏支持装置,通过替代功能失调的白蛋白和清除病原体和损伤相关分子模式(PAMPs和DAMPs),专门解决导致ACLF发生的病理生理失调问题。在II期临床试验中,纳入30例酒精性ACLF患者,进行DIALIVE与标准内科治疗(SMT)的随机对照试验。结果证实,DIALIVE系统安全,各组间28d死亡率或严重不良事件发生率均无差异。与SMT相比,它似乎能更快地缓解 ACLF[9]。

多项队列研究显示[2,9-10],在ACLF患者中,与SMT 相比,TPE治疗组患者的存活率有所提高。一项开放、随机对照研究对234例不符合LT标准的HBV相关ACLF患者进行研究,结果显示治疗组的 90d存活率高于SMT组(60%比47%,P≤0.05)[10]。国内Wang等[11]也使用多种血液净化方式对ACLF进行临床研究,结果发现双重血浆分子吸附+半量血浆置换(DPMAS+LPE)能改善HBV-ACLF患者两周肝功能和COSSH-ACLF Ⅱ评分、28d生存率,而90d生存率也优于对照组,DPMAS+LPE能降低MCP1、MCP3、IL1β、IL5、IL6、IL27、 TNF-α、IL13、FLT3L、M-CSF、TGF-α水平。Wu等[12]纳入 186例HBV-ACLF患者,随机分入SMT组、PE组和DPMAS+PE组。与前两组相比,DPMAS+LPE可以有效降低TBil、AST和血肌酐水平,提高28d有效率和90d肝衰竭前期患者的无肝移植存活率。

三、药物中毒性多器官损伤

直接血液灌流(DHP)、PE、CHDF、PDF等方式可清除白蛋白结合型和非白蛋白结合型毒物。分子量在清除范围内、分布容积较小、蛋白结合率较低的物质容易被清除。HD无法清除蛋白结合率高的物质。使用 EC-4A的180min实验显示,PDF对锂的去除率与 SPE相当[1，3]。在一项研究中,将常规PE和HDF联合使用7d,成功救治了因故意过量服用对乙酰氨基酚而导致的ALF患者[1]。在2例中药中毒和1例酒精性肝炎病例中,3～12个疗程的PDF和1～11个疗程的CHDF分别使患者痊愈。据报道,维拉帕米中毒患者在接受1次MARS治疗后病情有所好转[3]。

临床上需根据致病物质的分子量、分布容积和蛋白结合率来选择具体治疗方式。对于蛋白结合率高的物质,需选择可去除白蛋白结合物质的方式(PED/PDF、PE或使用EC-40的SPE)。如致病因子不明或服用多种物质,建议使用EC-40进行PED。如果不需要补充凝血因子,可使用白蛋白溶液替代。持续时间、实施次数取决于患者的严重程度[1-3]。

近年来,CLTA-4、PD-1、PD-L1等免疫检查点抑制剂(ICIs)引起的严重肝损伤病例逐级增多。一项纳入7295例使用ICIs患者的大样本研究显示,ICIs导致的 irAE发生率高达62%。TPE可以快速清除ICIs产生的自身抗体,包括在 MG和TTP出现的自身抗体。同时,TPE可以去除循环系统中炎症细胞因子,减轻ICIs诱导的细胞因子释放综合征。血浆量为1.0～1.5 TPV每天或隔天1次,去除IgG特异性抗体需5～7次[1-3,13]。国内研究者Liu等[14]使用PE 和DPMAS治疗8例ICIs相关的肝损伤,平均治疗3次,结果发现,与对照的内科标准治疗组比较,可明显改善短期预后,降低胆红素水平。

四、肝移植

肝移植是治疗重症肝病的最有效手段,但是由于急危重患者需要紧急肝移植,偶有出现血型不符情况。2023年美国血液分离学会治疗性血液分离技术临床实践指南推荐 TPE(I类,1c)为ABO血型不符尸体肝移植的一线治疗;TPE可清除抗A/B血型抗原的IgG抗体。建议每日或隔日1次。在ABO血型不符肝移植时,血浆应与受体和供体器官ABO血型均相容。存在肝衰竭继发凝血障碍时,置换液优选血浆以纠正凝血异常。常用枸橼酸抗凝,如果肝功能差、可考虑肝素。对于ABO血型不符的肾移植患者,可采用PE、DFPP等方法,去除不同类型的血型抗体[15-16]。

五、Wilson病

Wilson病患者经胆汁排泄的铜量减少,导致铜先后沉积于肝、脑、角膜、肾脏等部位,引起肝、脑等器官病变。暴发性Wilson病是极其危重一型,死亡率高,TPE为其一线治疗(I类,lC)。TPE能迅速从循环中清除大量的铜,平均每次能清除20 mg,同时还能清除血氨、内毒素、芳香族氨基酸等导致肝昏迷的多种毒素。TPE比MARS或同等技术的应用更广泛、更容易进行。总疗程取决于肝移植的可用性或肝脏恢复情况。大多数为每日1次、共3～5次后改隔日1次,取决于临床和化验指标及对治疗的反应[17]。在多例报道病例中,TPE可使患者成功等到肝移植。也有文献报道,TPE 联合螯合剂能改善暴发性Wilson病的预后,并减少肝移植需求[18]. 同样,另一研究纳入37例ALF Wilson病患儿,HV-TPE组90d非肝移植存活率为47% (9/19) ,标准治疗组则为17% (3/18) (P=0.049)[19]。

六、其他

对于家族性高胆固醇血症(FH),大量纯合突变患者对他汀类药物或人前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制剂反应欠佳,而有效药物Lomitapide和Evinacumab单抗的费用昂贵。LA通过清除血浆中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、减少炎症介质等,改善心脏和外周循环以及内皮细胞功能,降低纯合突变患者的死亡率。LA单次治疗可降低LDL-C>60%～70%,治疗间期LDL-C保持≤120mg/dL[20]。

另外,对于高脂血症,2023年版血液分离学会推荐LA为Lp(a)-HLP合并进展性动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的二线治疗。美国FDA 2020年批准的LA指征为:联合最大耐受量降脂药治疗后LDL-C>100mg/dL和Lp(a)>60mg/dL,或有记录的冠心病或周围血管疾病。由于血液与吸附柱表面接触后可促进缓激肽原转化为缓激肽,而血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)抑制缓激肽的失活,出现缓激肽介导的低血压和皮肤潮红,因此应用吸附技术进行LA治疗前禁用ACEI[1]。

同样,重症肌无力(MG)患者的血液净化治疗方案也写入了2023年相关指南。TPE/DFPP/IA(I类,1B)为MG急性期、短期治疗一线方案,TPE/DFPP/IA可清除抗乙酰胆碱受体 (AChR)抗体。单次治疗剂量为TPE:1～1.5TPV,IA:色氨酸吸附柱2～2.5L,再生免疫吸附柱2.5TPV。置换液多用白蛋白或新鲜冰冻血浆[21]。