一、从NAFLD到MASLD的命名演变史

脂肪肝(FLD)的描述最早出现在1836年,由Addison[12]提出。在随后的100多年,许多研究者对脂肪肝的组织和组织病理学进行了研究[13-15]。到1980年,Ludwig发现他的20例患者虽然否认滥用酒精,但患有慢性肝病,且具有酒精性脂肪性肝病的组织学特征。为了描述这种疾病Ludwig等首次使用了非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)这一名称[16]。而最终在1986年Schaffner等[17]提出了非酒精性脂肪性肝病即NAFLD的概念,正式确立NAFLD作为一类疾病。

但NAFLD并不是一个合适且准确的名称。首先许多研究已经证明NAFLD的疾病进展与全身的代谢紊乱息息相关[18-19],可患者能从NAFLD这个疾病名称仅仅只知道该类疾病不是过量摄入酒精导致。这会让他们很难理解自己所患的是一种什么样的疾病并且对自己所患疾病的严重程度感到困惑。另外NAFLD“排他性诊断”的诊断方法(诊断标准如图1所示)和污名化问题也被广为诟病。由于NAFLD患病率的呈持续上升趋势[20],因此早在2005年,Loria等[22]就建议更改名称修改定义。于是在2020年,来自22个国家的国际专家小组提出了新的疾病名称——代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)和MAFLD诊断的新定义[23]。该定义既全面又简单,并且独立于其他肝脏疾病。在新的定义中增加了阳性诊断标准(诊断标准如图2所示),拟议标准基于肝脏脂肪堆积(肝脂肪变性)的组织学(活检)、影像学或血液生物标志物证据,以及以下三个标准之一,即超重/肥胖、存在2型糖尿病(diabetes mellitus type 2,T2DM)或代谢失调的证据。

图1 NAFLD的诊断标准

2023年,欧洲肝病年会上又提出了新的相关更名共识。在新的共识中,FLD被脂肪变性肝病(SLD)取代,而SLD又被细分为代谢功能障碍相关脂肪变性肝病(MASLD)、代谢和酒精相关脂肪变性肝病(MetALD)、酒精性肝病(ALD)、隐源性脂肪变性肝病、特异病因型脂肪变性肝病[25]。本次共识也提出了一组新的诊断标准用于区分被细分的4种脂肪变性肝病(如图3所示)。毋庸置疑,最新的这次更名是一次更加全面的更名,并且对疾病做出了更加细致的划分。

二、MAFLD的优势与不足

2020年MAFLD共识声明的发表,是这类疾病朝更加完善的命名和定义前进所迈出的第一步。在一些研究中,研究者对MAFLD的出现给予了肯定的态度,并认为这将给该类疾病的临床诊疗带来许多便利之处,但在一些学者的看法中,MAFLD的命名仍存在不足。

(一)MAFLD的优势 无论是定义更改前还是定义更改后,该类疾病的诊断都需要通过影像学检测、组织学检测、血液生物标志物检测等手段来确认患者是否出现肝脂脏肪变性[23]、[26]、[27]。但不同的是在下一步的诊断中,过去NAFLD是采用排除性诊断(即患者存在脂肪肝的前提上排除患者饮酒和其他病毒性肝病和其他慢性肝病)[26]、[27],而新定义的MAFLD采用了更加积极有效的阳性诊断标准(即患者在有肝脏脂肪变性的基础上存在超重/肥胖、T2DM和代谢紊乱)[23]。这样的“肯定性诊断”解决了过去“排他性诊断”所存在的弊端,通过与人体代谢相关的阳性标准对脂肪肝进行筛查这远比过去仅仅只需排除有无饮酒和其他肝病要更加高效和精准。

在一项调查统计中,有84%的受访者认为NAFLD很少引起严重的肝脏疾病[28]。但实际上由于代谢综合征会显著增加肝硬化和肝癌的风险[29-30],NAFLD有很大可能进展为严重的肝脏疾病。这类脂肪肝的严重程度在过去被医生和患者低估。但是MAFLD的临床使用可以在患者诊断中特异性地识别更多处于高风险中的患者,这有助于提高医生和患者对疾病的重视程度。Lin等[31]基于临床患者的数据统计结果可以证明这一点。在他们的研究中用MAFLD诊断标准筛选出的患者相较于用NAFLD诊断标准筛选出的患者,BMI水平更高,代谢合并症(糖尿病、高血压)比例更高,胰岛素抵抗水平、脂质和肝酶水平更高。Yamamura等[32]招募了765例中位年龄在54岁的脂肪肝患者,对这同一批患者分别用NAFLD的诊断标准和MAFLD的诊断标准进行筛选分组,分别分为NAFLD组(占总患者数目的70.7%)和MAFLD组(占总患者数目的79.6%)。Yamamura等[32]通过对两组数据统计分析比较发现,MAFLD诊断标准识别显著纤维化的灵敏度高于NAFLD诊断标准(93.9% vs.73.0%)。肝纤维化是各种慢性肝病向肝硬化发展过程中的关键步骤和影响慢性肝病预后的重要环节[33]。及时识别肝脏显著纤维化并进行合适的治疗干预是让脂肪肝患者免于肝硬化和肝癌的关键。Nguyen等[34]的临床研究结果也与Yamamura和Lin的结果类似。并且他们发现患者中符合NAFLD诊断标准但不符合MAFLD诊断标准的死亡风险是符合MAFLD诊断标准但不符合NAFLD诊断标准的两倍。

另外Kwon等[35]对21 743例受试者进行纵向分析,研究发现MAFLD的诊断标准可以识别出更多的慢性肾脏病(CKD)风险增加个体。在Han等[36]的研究中MAFLD诊断标准可以更好地识别患者的动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)。这些研究说明MAFLD命名在临床的普及使得医生会对患者进行整体治疗,而不是专注于单个器官。这对患者的疾病进展是极为有益的。在过去,经验缺乏的医生在发现患者患有NAFLD后可能只会针对肝脏的情况进行相对应的检查和治疗。而更名后,医生在发现患者患有MAFLD会立刻意识到该患者存在全身的代谢紊乱并会出现CKD这类的并发症,从而及时给患者开展相关的检查和治疗。

新定义的提出也增强了患者对疾病的认识。根据一份来自墨西哥的调查显示,高达65.7%的参与者表示,在将NAFLD重新定义为MAFLD后,他们对脂肪肝疾病更加熟悉,84.3%的人赞成这一变化[37]。另外,Clayton等[38]从护理的角度对NAFLD到MAFLD的更名问题进行了探讨,他们认为更名有助于护士与患者之间沟通,从而提高患者对疾病的意识和自我管理的积极性。

(二) MAFLD的不足 尽管在2020年到2022年间,中华医学会肝病学会、阿拉伯糖尿病与代谢研究协会、拉丁美洲肝脏研究协会等地区组织都认可了NAFLD更名为MAFLD[39-43],但是国际上仍有专家对此次改名持否定态度。Younossi等人虽然一致认为MAFLD可能可以比NAFLD更准确和积极地反映相关的危险因素,但该术语仍然存在很大的模糊性,现在改名还为时尚早。当对疾病的发病基础在生物分子层面上有了新的理解,从根本上改变了风险分层或疾病的其他重要方面时,名称的更改才会是比较适时的[44]。过早的更名可能会给临床上带来定义的混乱,也会给实验室中的疾病生物标志物的挖掘带来麻烦。Duseja和Taneja赞同了Younossi的观点,他们认为目前无论是肝病学家还是非肝病学家(内分泌学家、心脏病学家和放射科医生等)对NAFLD这一术语都已经有了很好的理解[45]。内分泌专家已经有相关亚组探索NAFLD与内分泌疾病的关系,并研究相关药物如胰高血糖素样肽-1激动剂和钠-葡萄糖转运蛋白2抑制剂等用于治疗NAFLD患者[45]。放射科医生也对在NAFLD的放射学诊断方面取得了许多进展[45]。这样贸然的改名会对诊断和药物研发带来困难。另外一篇META分析显示在过去以先前标准诊断为NAFLD的人群中19.2%(95%CI: 15.9～23.0)的人是瘦的,40.8%(36.6-45.1)的人是非肥胖的[46],这部分群体很有可能因为不符合诊断标准之一的超重/肥胖而被忽视掉患有MAFLD的可能。具有非代谢风险的NAFLD患者可能因不符合MAFLD标准而被遗漏,但他们是同样可能出现严重疾病的风险人群。在Ng[47]的分析中有将近78%的瘦NAFLD患者没有被MAFLD的诊断标准识别。

三、MASLD的优势与不足

2023年新的术语MASLD以微弱的优势通过了取代MAFLD的投票。虽然部分专家对其临床和试验的应用前景表示看好,但反对的声音也仍然存在。

(一) MASLD的优势 MASLD相较MAFLD的优势首先是二者数据在研究上可以兼容,在Hagström等[48]的队列研究中,超过99.5%的NAFLD患者符合MASLD定义标准。这表明以前的自然历史数据可以满足MASLD的新研究需求,这是MAFLD所不具有的优势。另外数据表明大量的NAFLD瘦患者会被MAFLD标准遗漏[47]。在来自印度的一组队列研究中,研究者选取了170例瘦NAFLD患者。研究者使用MASLD的定义标准筛选,170例NAFLD患者中有142例(83.5%)符合MASLD。研究者使用MAFLD的定义标准筛选,170例NAFLD患者中则只有84例(49.4%)符合MAFLD。这说明MASLD的标准比之前建议的MAFLD标准更适用于瘦弱的NAFLD患者。另外共识中新引入的术语MetALD、ALD、隐源性脂肪变性肝病、特异病因型脂肪变性肝病可以更好地理解疾病、分层和长期管理[50]。污名化问题是过去的命名常常被人诟病的一个地方。但是在一份多地区的调查中,38%的人认为“fatty”一词是有污名化的问题,而34%的人认为“non-alcoholic”是存在污名化的问题[6]。新术语MASLD在某些方面有可能可以降低患者的耻辱感。

(二) MASLD的不足 当然不是所有人都对本次更名表示支持。Sanal认为术语的频繁更改只会加剧挑战和不确定性,保持命名法的一致性对于保持文献的连贯性至关重要[51]。Larkin在Medscape上也发表了对新名称不满的评论。她认为改变已确定的肝病的名称和诊断标准是“令人困惑”和“荒谬的”。由于“fatty”向“steatosis”的转变和“metabolic”的加入,医生将会更难向病人解释他们患有的是一个什么样的疾病,而患者也更难意识到应该如何进行自我健康管理。除此之外,新定义过分的将心血管代谢危险因素与脂肪变性结合在一起也并不符合生物学理论[52]。

四、未来与展望

用合适的名称定义疾病向来是一个比较曲折的过程。或许目前MASLD和MetALD等新术语会让部分医生和患者感到困惑,但是不具污名化的名称和更准确的定义在被广泛普及后可能会带来长期的优势。更名给临床工作带来的困惑可以靠接下来的基层普及工作来解决,但是在明知原有的疾病命名不合适却还要继续使用的行为会给疾病的临床治疗带来长久的负面影响。从短期来看,或许名称的频繁更改会存在一些弊端,但是从长期来看,迅速确定一个固定且合适的疾病名称会对疾病的诊疗和相关的科研工作开展有长远的益处。总而言之,从NAFLD到MASLD的两次更名,每一次都解决了部分上个名称存在的问题和不足,这对该疾病的诊疗和科研进展是有益的。