小样本研究证实免疫治疗联合阿扎胞苷治疗初治较高危骨髓增生异常综合征（MDS）患者是可行的，但治疗策略的优化仍未确定，包括最佳免疫检查点抑制剂和去甲基化药物以及可能的受益人群。因此黄晓军院士牵头一项II期研究，首次评估了PD-1抑制剂信迪利单抗联合地西他滨在初治较高危MDS患者中的疗效和安全性，并研究了预测治疗反应的生物标志物，结果近日发表于《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》,该研究首次亮相是在2022年ASCO大会。
该研究为II期、开放标签、单臂研究（ChiCTR2100044393），纳入IPSS-R评分>3.5的成年较高危MDS患者，给予信迪利单抗（200mg，第1天和第22天）和地西他滨（20mg /m2，第1-5天）治疗，6周/周期。主要终点为总缓解率（ORR），包括完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或骨髓CR。
研究共纳入54例患者并接受治疗，其中25例（46.3%）为极高危MDS、42.6%为高危，51.9%为≥65岁。基因突变分析证实患者中突变的患病率，包括ASXL1（31.5%）、RUNX1（29.6%）、TET2（16.7%）、TP53（14.8%）和U2AF1（13.0%）。
在53例可评估患者中，ORR为77.4% (n=41)，CR为26.4%（n=14）；临床总改善率（CR、PR、骨髓CR或血液学改善）达81.1%。治疗1个周期后的ORR为66.0%，临床改善率为69.8%。
有4例患者接受造血干细胞移植。中位随访22个月，24例患者（44.4%）发生EFS事件，中位EFS为23个月。12例患者（22.2%）发生AML转化。此外，在达到CR的患者中，只有2例（14.3%）发生无病生存（DFS）事件，中位DFS未达到。报告19例死亡（35.2%），中位总生存期（OS）未达到。
亚组分析显示，不同亚组的ORR无统计学差异，包括年龄、性别、IPSS-R评分、IPSS-M评分、ECOG PS、基线骨髓原始细胞和基因突变（p均为0.05）。值得注意的是，携带RUNX1基因突变的患者的ORR略低于未携带RUNX1基因突变的患者（60.0% vs 84.2%，OR=0.281,，p=0.076）。ASXL1突变患者的ORR为87.5%，而无突变患者为73% （OR=2.593，p=0.307）。ASXL1突变患者的CR率为18.8%，而无突变患者为29.7%（p=0.510）。
与中/高危MDS患者相比，极高危MDS患者的EFS和OS明显更短(中位EFS: 8.0个月vs 未达到，HR=2.316， p=0.038；中位OS: 19.0个月vs 未达到，HR=2.959，p=0.018)。RUNX1突变同样与较短的EFS（中位数：7.5个月vs 未达到，HR=2.307，p=0.036）和OS（中位数：19.0个月vs 未达到，HR=2.878，p=0.017）相关，而TP53和ASXL1突变患者/非TP53和ASXL1突变患者之间的EFS和OS无差异。
在第1个治疗周期后达到初始客观缓解的患者的EFS和OS显著长于未缓解患者，此外达到客观缓解或CR作为最佳缓解也与EFS和OS延长相关（均p<0.05）。
治疗总体耐受良好，血液学毒性是最常见的不良事件；免疫相关不良事件发生率为32.1%，最常见的为皮疹、甲状腺功能减退、谷氨酰转肽酶升高和血清胆红素升高。生物标志物分析证实T细胞耗竭标志物（特别是TIM-3和PD-1）与ORR之间呈负相关。
信迪利单抗联合地西他滨治疗较高危MDS的疗效良好（包括TP53突变患者中），且具有良好的安全性。T细胞耗竭生物标志物的潜在预测价值可能有助于筛选可能获益的人群。需要进一步的研究来验证信迪利单抗和地西他滨在更大、更多样化的较高危MDS患者队列中的疗效。
参考文献
Wang J, Li S, Jiang H, et al. Sintilimab plus decitabine for higher-risk treatment-naïve myelodysplastic syndromes: efficacy, safety, and biomarker analysis of a phase II, single-arm trial. Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2024;12:e010355. doi:10.1136/ jitc-2024-010355
