达雷妥尤单抗是首个CD38单抗，在多发性骨髓瘤的治疗中有着极高的地位，但由于获得性耐药，很多患者会面临疾病进展。耐药机制总结见下表。
有效的联合策略可以提高疗效并避免耐药，具体包括：
A.达雷妥尤单抗联合检查点抑制剂。MM 细胞中 PD-L1/PD-1 通路的下调导致 NK 细胞及其 ADCC 上的 CD38 上调，有利于持久应答。
B.达雷妥尤单抗联合免疫调节剂（IMiD）。IMiD 通过降低 IKZF1/3水平发挥作用，增加 CD38 表达，从而改善达雷妥尤单抗治疗的疗效。通过增强 NK 细胞的数量和活性以及减少调节性 T 细胞 (Tregs) 而增加NK 细胞介导的 ADCC。此外，IMiD可刺激巨噬细胞介导的ADCP。
C.达雷妥尤单抗联合蛋白酶体抑制剂（PI）。联合用药可增加 DR5 水平，降低 HLA-E 水平，从而加强 NK 细胞介导的ADCC，减少免疫逃逸。
D.达雷妥尤单抗联合NK 细胞治疗。通过减少自相残杀CD38high/-NK 细胞，提高 CD38low/-NK 细胞的肿瘤杀伤能力。
参考文献
Valentina B, et al.CD38 as theranostic target in oncology.J Transl Med . 2024 Nov 5;22(1):998. doi: 10.1186/s12967-024-05768-6.
