原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）的基因亚型及其与差异化免疫化疗反应的关系尚未确定，特别需要基因组生物标志物来识别早期进展和死亡风险较高的新诊断PCNSL患者。因此学者应用靶向二代测序技术检测了78例接受标准甲氨蝶呤治疗的PCNSL患者诊断标本中的复发性单核苷酸变异、拷贝数改变和合子异常，以确定具有预后意义的分子亚群和进展风险的决定因素。近日发表于《Blood Advances》。
78例患者均接受诱导免疫化疗，44例进行了剂量强化巩固治疗。以下4个位点的基因组畸变与91%的淋巴瘤进展事件和所有15例死亡均相关：(1)6p染色体拷贝中性杂合性缺失（CN-LOH）或6p21.3的局灶纯合缺失（HD），以及肿瘤抑制基因突变，(2)BTG1, (3) ETV6，(4)TP53。Cox回归多因素分析表明，在这些位点发生畸变的患者进展的风险很高；这些基因座的基因组畸变也与显著缩短的生存期相关。HLA-DR低表达与6p CN-LOH/6p21.3 HD相关，预后较差。
上述4种基因组畸变确定了一个高危分子亚群，可能为PCNSL的风险分层提供信息。此外，进一步阐明与高危遗传表型相关的治疗耐药机制是促进精准医学和治疗进展的必要条件。
该研究首次发现与标准大剂量甲氨蝶呤方案耐药性相关的基因组生物标志物，而这是PCNSL中非常重要的问题。该结果与非霍奇金淋巴瘤中抗原呈递基因（在6p21.3染色体上的HLA区域）表达异常与不良结局相关的证据基础一致，也支持与MCD亚型相关的两个肿瘤抑制基因BTG1和ETV6以及肿瘤抑制基因TP53在高危PCNSL发病机制中的重要作用。
参考文献
Geng H,et al.Identification of Genomic Biomarkers of Disease Progression and Survival in Primary CNS Lymphoma. Blood Adv. 2024 Nov 13:bloodadvances.2024014460. doi: 10.1182/bloodadvances.2024014460.
