移植物抗宿主病（GVHD）是异基因造血干细胞移植后的重要并发症，即使给予预防，其发病率也有50%左右；皮质类固醇是GVHD的标准一线治疗，但耐药率高达30–60%。REACH2和REACH3是两项随机、多中心、开放标签3期研究，纳入类固醇抵抗（SR）急性（REACH2）或慢性（REACH3）移植物抗宿主病（aGVHD/cGVHD），对比选择性Janus激酶（JAK）1/JAK2抑制剂芦可替尼与研究者选择的的最佳可用治疗（BAT），均证实芦可替尼更优。但两研究中血细胞减少的发生率值得注意，尤其是血小板减少症和贫血。
中重度aGVHD/cGVHD可快速进展，因此推动SR-aGVHD/SR-cGVHD患者管理的关键临床考虑因素是及时开始治疗和伴随的血细胞减少；由于血液学事件是GVHD发病机制的一种表现，因此应针对血细胞减少患者优化芦可替尼。学者对REACH2/REACH3研究进行事后分析，描述了SR-aGVHD/SR-cGVHD诊断后开始治疗的时间和伴随血细胞减少对治疗结局的影响，近日发表于《Bone Marrow Transplantation》。
该研究纳入接受芦可替尼治疗的SR-aGVHD患者154例，根据SR-aGVHD诊断到芦可替尼治疗的时间分为早期（<3天）、晚期（4-6天）和极晚期（≥7天）；纳入接受芦可替尼治疗的SR-cGVHD患者165例，根据SR-cGVHD诊断到芦可替尼治疗的时间分为早期（<14天）、晚期（15-28天）和极晚期（>28天）；研究还将晚期和极晚期合并，分别为4天和>14天。
对于SR-aGVHD，芦可替尼组的28天总缓解率、最佳总缓解率和缓解持续时间均优于BAT组，且早期、晚期、极晚期开始芦可替尼治疗的缓解率相似；与诊断后≥7天开始治疗相比，在诊断后3天内开始使用芦可替尼可获得更长的缓解持续时间和更高的28天完全缓解率（167天vs 178天，25.0%和36.6%）。对于SR-cGVHD，芦可替尼组的总缓解率、最佳总缓解率和缓解持续时间均优于BAT组；早期、晚期、极晚期开始芦可替尼治疗的24周总缓解率和最佳总缓解率相似，证实第24周的总缓解率不受至治疗时间的影响，此外缓解持续时间无差异。
在SR-aGVHD患者中，芦可替尼组的28天总缓解率和持续缓解率均高于BAT组。所有亚组中芦可替尼的中位剂量(20.0 mg/d)与20.0 mg/d的起始剂量大致相等，无论血细胞减少状态如何。且任何细胞减少（低WBC、ANC、PLT或Hb）都未降低芦可替尼治疗患者的良好缓解率。证实临床有意义的血细胞减少可控，允许维持剂量强度（中位20mg/d），且不影响芦可替尼治疗的良好疗效。
在治疗的前4-12周，平均PLT计数和Hb浓度下降，然后恢复，并且在芦可替尼和BAT组之间到第24周时基本相似。芦可替尼和BAT组的平均WBC和ANC计数第8周前均下降，并且在第24周时芦可替尼组普遍低于BAT组。
REACH2和REACH3研究的事后分析表明，对于SR- aGVHD或SR-cGVHD患者，无论SR诊断后开始治疗的时间如何，芦可替尼的获益都高于BAT。在SR-aGVHD患者中，早期芦可替尼治疗的缓解率更高，从而加强了SR-aGVHD患者早期开始治疗的重要性，但还需要更大患者群体的研究来证实该结果。此外血细胞减少不影响芦可替尼相对于BAT在SR-aGVHD患者中的疗效优势。此外患者能够在主要终点的28天期间维持芦可替尼的剂量强度。芦可替尼开始治疗的时间不影响SR-cGVHD患者的缓解率或缓解持续时间。
总体而言，对于HSCT受者，应考虑在SR-aGVHD诊断后3天内开始使用芦可替尼治疗，以优化缓解率和缓解的持久性。在芦可替尼治疗期间维持剂量强度是可行的，在SR-aGVHD或SR-cGVHD中可提供比BAT更好的疗效，并且在适当的支持治疗下是可控的，以达到预期的疗效结局。
参考文献
Mahmoudjafari, Z., Bhatt, V., Galvin, J. et al. Impact of cytopenias and early versus late treatment with ruxolitinib in patients with steroid-refractory acute or chronic graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplant (2024). https://doi.org/10.1038/s41409-024-02445-6
