Theranostics | 隐丹参酮靶向keap1-nrf2-gsdmd-焦亡轴预防腹主动脉瘤形成

文摘 2025-01-15 18:30 江苏

隐丹参酮（Cryptotanshinone， CTS）是从丹参（Salvia miltiorrhiza Bunge）中提取的一种重要而廉价的生物活性物质，丹参是一种著名的中草药，通过其强大的抗炎特性治疗心血管疾病。然而，CTS对AAA形成的治疗效果仍然未知。

2024年10月7日，暨南大学药学院刘志平，中山大学药学院刘培庆，广东医科大学黄遵楠团队在Theranostics（IF=12.4）上发表了题为“Targeting the smooth muscle cell Keap1-Nrf2-GSDMD-pyroptosis axis by cryptotanshinone prevents abdominal aortic aneurysm formation”的文章，通过网络药理学与全转录组测序、分子对接及构建AAA体内外模型探究隐丹参酮 (CTS)对腹主动脉瘤（AAA）的治疗效果，并结合细胞热位移测定（CETSA）和等温滴定量热法（ITC）等湿实验，确定了CTS和Keap1之间的Arg415处的结合位点。随后进行了Keap1的点突变及Nrf2的抑制剂及敲降的处理，阐明了隐丹参酮在腹主动脉瘤中的治疗作用，CTS可通过靶向平滑肌细胞 Keap1-Nrf2-GSDMD-pyroptosis 轴预防腹主动脉瘤形成。

摘要

在本研究中，我们证明了CTS抑制了注入Ang II的载脂蛋白E敲除（ApoE-/-）小鼠腹主动脉瘤的形成。网络药理学结合全转录组测序分析表明，Keap1-Nrf2通路的激活和调控血管平滑肌细胞（VSMCs）程序性细胞死亡与CTS的抗aaa作用密切相关。机制上，CTS促进了Nrf2靶基因的转录，尤其是Hmox-1，从而阻止了NLRP3的激活和gsdmd引起的细胞焦亡，从而减轻VSMC炎症，维持VSMC收缩表型。随后，通过分子对接、细胞热位移分析（CETSA）和等温滴定测热法（ITC），我们在CTS和Keap1之间建立了一个特定的结合位点Arg415。为了确定结合位点，我们进行了定点突变，结果显示Arg415突变消除了CTS与Keap1-Nrf2蛋白的结合，并消除了CTS的抗氧化和抗焦亡作用。此外，在小鼠中，VSMC特异性Nrf2敲低显著逆转了CTS在AAA中的保护作用和CTS对VSMC焦亡的抑制作用。天然来源的CTS通过靶向vsmc中的keap1 - nrf2 - gsdmd -焦亡轴，显示出作为AAA治疗药物的良好疗效

1.CTS抑制Ang ii诱导的ApoE-/-小鼠腹主动脉瘤形成

为了评估CTS对AAA形成的影响，我们使用了一种血管紧张素ii （Ang ii）诱导的小鼠AAA模型。在Ang II输入当日，每日向12周龄雄性ApoE-/-小鼠施用小剂量或大剂量CTS （CTS- l或CTS- h）或溶媒（图1A）。在实验终点，Angⅱ输注组的收缩压高于生理盐水组，CTS治疗组和未治疗组无显著差异（图1B）。Ang II组有5只小鼠过早死亡：4只死于致死性破裂，1只死于胸主动脉夹层（AAD）。CTS-L组仅2只小鼠和CTS-H组1只小鼠因破裂死亡。也就是说，高剂量的CTS显著提高了小鼠AAA模型的生存率（图1C-D）。此外，Angⅱ组有80.0%（12/15）的小鼠发生AAA，以主动脉直径增加50.0%为界。相比之下，CTS-L组中只有46.7%（7/15）的小鼠和CTS-H组中26.7%（4/15）的小鼠发生AAA（图1D）。我们还观察到CTS治疗后最大腹主动脉直径显著减小（图1E-F）。

主动脉壁完整性的损害加重了AAA的发展。因此，我们采用H&E和EVG染色来评估主动脉完整性，发现CTS显著减轻了弹性蛋白的损伤和恶化（图1G-I）。此外，CD68阳性染色表明Ang-II组有大量的巨噬细胞浸润，而CTS处理导致了一个剂量依赖性和相当小的阳性区域（图1J）。与生理盐水对照组小鼠相比，Ang ii输注小鼠主动脉中层vsmc的α-SMA和SM22α水平显著降低，而CTS有效地挽救了α-SMA和SM22α的降低（图1J-L）。Western blot和IHC均表明，cts处理小鼠的主动脉中膜vsmc中的指示MMPs水平显著低于溶剂处理对照小鼠的水平（图1J-L）。与此一致，原位酶谱免疫荧光染色显示，与输入Ang ii的小鼠相比，cts治疗小鼠的主动脉中MMP活性显著降低（图1 - n）。综上所述，这些结果表明在Ang ii诱导的小鼠AAA模型中，CTS阻碍了AAA的形成并维持了VSMC的稳态。

图1 CTS抑制Ang ii诱导的ApoE-/-小鼠腹主动脉瘤形成

2.在体外AAA模型中，CTS调控VSMC表型、炎症、氧化应激和线粒体功能

在RAVSMCs（图2A）中，CTS剂量依赖性地抑制了TNF-α诱导的血管细胞黏附分子-1 （VCAM-1）和MMPs （MMP2、3和9）的蛋白表达，这些蛋白在AAA形成中起关键作用，并且主要负责弹性蛋白分解。由于MMPs的水平，尤其是MMP2，受经历表型转换的平滑肌细胞的调节，我们随后评估了cts处理的vsmc的平滑肌细胞表型特征。如图2B所示，CTS以剂量相关的方式增加了弹性蛋白的表达，同时阻止了TNF-α诱导的SMC收缩表型标志物SM22α和α-SMA在ravsmc和mavsmc中的表达减少。这些结果表明，CTS抑制了AAA的标志vsmc的炎症过程，并降低了MMP活性，以阻止细胞外基质的降解，保存了vsmc的收缩表型。

在TNF-α诱导的体外细胞模型和Ang ii诱导的体内小鼠模型中，ROS的产生在激活MMPs和促进AAA形成中是必不可少的。如图2C-H所示，通过DHE染色和流式细胞术评估的ROS水平在TNF-α或Ang II处理中显著升高，而CTS有效地抑制了这种升高。因此，在TNF-α暴露的VSMCs和Ang ii处理的小鼠血清中，抗氧化超氧化物歧化酶（SOD）水平和ATP水平降低，而氧化应激指标丙二醛（MDA）水平升高，这一效应可被CTS阻止（图2I-L）。乳酸脱氢酶（LDH）是一种稳定的细胞质酶，它的释放表明细胞质膜受损。与上述数据一致，CTS处理减少了细胞培养上清液中LDH的释放（图2M）。线粒体生物能学的功能障碍会导致线粒体ROS的过度合成，而线粒体ROS是细胞总ROS总体形成的重要贡献者。使用透射电子显微镜（TEM）评估线粒体形态变化，并使用Seahorse细胞外通量分析仪评估线粒体功能。如图2N所示，TEM显示，与对照组细胞相比，TNF-α处理后的细胞线粒体肿胀，空泡化，嵴几乎完全消失。经TNF-α处理后，部分线粒体出现电子致密聚集，螺旋内膜出现异常。经CTS处理后，细胞表现出接近正常的形态，没有明显的超微结构损伤（图2N）。此外，TNF-α处理诱导vsmc的氧耗率（OCR）和细胞外酸化率（ECAR）显著增加，而CTS处理有效逆转了TNF-α诱导的线粒体功能障碍和糖酵解增加（图2o-p）。ROS的过度产生导致线粒体损伤和随后的mtDNA释放，这反过来又触发进一步产生ROS和炎症因子的恶性循环。鉴于CTS能够抑制ROS的产生，我们假设CTS可以影响线粒体DNA （mtDNA）的释放。正如预期的那样，将vsmc暴露于TNF-α导致细胞质dsDNA和mtDNA的数量增加，而CTS治疗逆转了这一效应（图2Q-R）。

总之，这些发现表明，CTS抑制VSMC炎症，ROS生成和线粒体损伤，从而在TNF-α诱导的AAA体外模型中维持VSMC稳态。

图2 在体外AAA模型中，CTS调控VSMC表型、炎症、ROS产生和线粒体功能

3.网络药理学结合RNA-seq分析表明，CTS激活Keap1-Nrf2-HO-1通路，抑制细胞死亡通路

利用网络药理学方法绘制cts在AAA中的相互作用靶点的全球图谱。首先，产生了两个不同的目标网络：AAA-target网络，包括2,537个节点，94,580个连接，以及CTS-target网络，包括439个节点，6,771个连接（图3A a-b）。对RAVSMCs进行了RNA-seq，火山图显示，暴露于CTS时，受转录因子Nrf2调控的靶基因增加，与其他基因相比，Hmox-1 （HO-1的基因名称）表现出最显著的上调（图3C）。我们生成了一个热图，以清楚地显示与溶剂组相比，CTS治疗组中Nrf2靶基因的高转录（图3D）。此外，对差异表达基因的KEGG分析显示，CTS对炎症和细胞死亡通路的调控有显著影响，与网络药理学的发现一致（图3E）。GO富集分析显示，CTS对“Keap1-Nrf2通路”的影响与网络药理学的结果一致（图3F）。

图3 网络药理学结合RNA-seq分析表明，CTS激活Keap1-Nrf2-HO-1通路，抑制细胞死亡通路

4.CTS通过激活Keap1-Nrf2-HO-1通路，抑制细胞焦亡通路，预防AAA的发生

为了进一步探索CTS在AAA发展过程中减轻VSMC炎症和氧化应激的作用和调节机制，我们从图3所示的数据中得出Keap1-Nrf2-HO-1通路和细胞死亡调节在预防AAA合并CTS中至关重要。与网络药理学和RNA-seq的结果一致，CTS治疗诱导了体内Ang ii输入小鼠主动脉中膜的vsmc中Nrf2和HO-1的稳健蛋白表达（图4A-B）。进一步分析CTS对体外培养的vsmc的作用发现，Keap1蛋白表达降低，Nrf2及其靶蛋白HO-1和NQO1显著增加（图4C）。观察到总Nrf2蛋白表达上调。随后的研究表明，Nrf2在细胞核和细胞质中的蛋白水平都有所增加，其中在细胞核中的增加更为明显（图4D）。免疫荧光染色进一步证实了这一点（图4E），表明Nrf2通路的显著激活。

图4CTS通过激活vsmc Keap1-Nrf2-HO-1通路预防AAA的发生

除了Keap1-Nrf2通路，网络药理学和RNA-seq分析也同时揭示了细胞死亡相关通路的大量富集。与生理盐水对照组相比，从第7天到第28天，在输入Ang ii的小鼠的主动脉组织中，我们观察到Gsdmd的mRNA水平升高（图5A）。此外，我们的RNA-seq数据表明，在TNF-α刺激的VSMCs中，Gsdmd的转录水平升高，而CTS治疗减轻了这一升高（图5A）。通过western blot检测到细胞焦亡通路中关键靶点的蛋白水平，包括NLRP3、Cle-Caspase1、N-GSDMD、IL-1β和IL-18，并且在输入Ang ii的小鼠主动脉组织或TNF-α处理的RAVSMCs（图5B-E）中均显著增加，同时被CTS抑制。此外，IHC证实了小鼠主动脉横断面中NLRP3、Caspase1和GSDMD的表达（图5F-G）， ELISA检测证实了小鼠血清中IL-1β、IL-18和另外两种关键的aaa相关细胞因子（TNF-α和IL-6）的释放（图5H）。最后通过相差显微镜和扫描电镜观察细胞焦亡的形态学变化。相差显微镜下，细胞呈球囊样形态。此外，扫描电镜观察到在TNF-α刺激下vsmc的细胞大小肿胀，细胞膜上形成孔隙，而CTS处理改善了异常的形态（图5I-J）。

图5 CTS通过抑制VSMC焦亡预防AAA

5.CTS直接结合Keap1的Arg415残基，激活Nrf2通路，改善氧化应激和炎症

Keap1严格控制Nrf2的活性。在应激或Nrf2激活剂存在的情况下，Nrf2与Keap1断开，避免泛素化和随后的降解，转位到细胞核，并转录一系列基因以防止氧化和炎症。为了从结构上了解CTS如何影响Keap1- nrf2通路，我们使用了CETSA，分子对接分析和ITC来确定CTS和Keap1之间是否存在直接接触。首先，利用vsmc进行的CETSA实验评估了Keap1蛋白与CTS的结合，结果表明CTS在Tm50为11.68℃时对增加Keap1的热稳定性有显著作用（图6A）。此外，ITDRF-CETSA测定进一步证明了通过具有2 μM IC50的CTS对Keap1蛋白的剂量依赖性结合和显著稳定（图6B）。其次，我们利用MOE软件平台鉴定了Keap1和CTS之间的直接结合位点，分子对接分析显示CTS对Keap1的Arg415 （R415）残基具有最高的亲和力（图6C）。Arg415残基位于Keap1的侧链上，通过形成氢键对Keap1- nrf2界面的结合能贡献最大。

为了证实Arg415是Keap1与CTS和Nrf2的竞争性结合位点，我们将氨基酸精氨酸替换为除丙氨酸或甘氨酸以外的赖氨酸（Lys415, K415），以维持相似的电荷环境。通过CETSA评估Keap1 R415K突变蛋白与CTS之间的结合能力，并显示Keap1 R415K蛋白与CTS的热稳定性显著下降，与Keap1 WT蛋白相比，Tm50值为7.41℃（图6D）。随后，我们通过ITC实验进一步检测了这两种Keap1蛋白与CTS之间的结合亲和力，结果显示CTS对Keap1 WT蛋白表现出更高的结合亲和力，而对突变的Keap1则没有观察到明显的结合（图6E-F）。此外，免疫共沉淀（Co-IP）实验显示，CTS处理显著降低了vsmc中Keap1蛋白水平与Nrf2的结合（图6G）。我们还观察到，CTS处理后Nrf2的泛素化水平降低（图6H）。这些结果表明，CTS直接与Keap1的Arg415残基相互作用，从而阻碍Keap1与Nrf2的结合，阻断Nrf2的泛素化和随后的降解，导致Nrf2逃逸和转位到细胞核，启动细胞保护基因的转录。

图6 CTS直接结合Keap1的Arg415残基来激活Nrf2

为了证实我们的假设，CTS通过竞争性结合Arg415位点的Keap1促进Nrf2和Keap1的解离，我们将Keap1 R415K突变质粒（Keap1-R415K）或Keap1 WT载体（Keap1-WT）转染vsmc。DHE染色和流式细胞术显示，在转染Keap1-WT的vsmc中，CTS处理后ROS水平显著改善，但在转染Keap-R415K的细胞中无明显改善（图7A-B）。此外，Keap1R415K转染VSMCs显著抑制cts诱导的Nrf2和HO-1蛋白表达上调（图7C-D）。此外，western blot显示，CTS在Keap1WT转染的vsmc中具有抗炎和抗焦亡作用，而在Keap1R415K转染的vsmc中无此作用（图7C-D）。综上所述，CTS与Keap1 -415位点的氨基酸结合在减轻vsmc氧化应激、促进nrf2介导的信号通路激活和抑制炎症反应中发挥重要作用。

图7 在TNF-α处理的vsmc中，CTS通过与Keap1 Arg415结合，激活Nrf2，抑制细胞焦亡，从而减少ROS的产生

6.在体外AAA模型中，抑制Keap1-Nrf2通路可逆转CTS的保护作用

我们观察到CTS显著激活Keap1-Nrf2通路并减弱AAA的形成，这促使我们探索Nrf2激活是否是CTS通过使用Nrf2转录抑制剂ML385对AAA的保护作用的基础。如图8A所示，在ML385的存在下，CTS对MMPs （MMP2, 3, 9）和VCAM-1蛋白水平的消除被完全消除。在MMPs和aaa相关细胞因子（Il1b、Il6和Ccl2）的mRNA水平中观察到类似结果（图8B）。此外，ML385部分削弱了CTS恢复弹性蛋白和SMC收缩表型标志物（SM22α和α-SMA）蛋白水平的能力（图8C）。通过流式细胞术（图8D-E）和DHE染色（图8F-G）对ROS水平的检测表明，ML385处理也逆转了cts介导的抗氧化能力。此外，CTS对NLRP3-Cle-Caspase 1- n - gsdmd介导的细胞焦亡的抑制作用被ML385消除（图8H）。综上所述，这些结果表明，在体外模型中，CTS通过激活Nrf2来维持AAA中VSMC的稳态并抑制VSMC的焦亡。

图8 在体外抑制Nrf2可逆转CTS的保护作用

7.在体内小鼠腹主动脉瘤模型中，vsmc特异性的Nfe2l2敲低消除了CTS的保护作用

为了进一步证实Keap1-Nrf2通路在血管平滑肌细胞中的作用，我们将结合GFP的Nfe2l2 shRNA （shNfe2l2）序列克隆到由SM22α驱动的AAV2载体中，特别是靶向血管平滑肌细胞。我们首先在ApoE-/-小鼠中验证了aav介导的基因敲除的效果。小鼠尾静脉注射对照病毒（AAV-shCtrl）和AAV-shNfe2l2。两周后，荧光成像显示AAV特异性感染了主动脉，而非其他器官（图9A）。小鼠主动脉横断面显示GFP特异性表达于中膜（图9B）。此外，western blot分析表明，在AAV2病毒存在的情况下，大脑中的Nrf2蛋白表达是一致的，而主动脉中的Nrf2蛋白表达显著降低（图9C）。在验证了AAV-shNfe2l2的有效性后，我们继续将病毒注射到ApoE-/-小鼠中，以建立上述Ang ii诱导的小鼠AAA模型（图9D）。正如预期的那样，我们观察到CTS有效地抑制了注入Ang ii的ApoE-/-小鼠腹主动脉瘤的形成。有趣的是，当Nrf2在小鼠vsmc中沉默时，抑制作用减弱，表现为AAA发生率增加、存活率降低和腹主动脉最大直径增加（图9E-H）。此外，组织学评估显示Nrf2缺陷和CTS疗效下降之间存在直接联系。这表现为显著的外膜增厚，弹性蛋白碎片增加，以及主动脉内侧层胶原含量的显著减少（图9I-J）。免疫组化分析证实了这些发现，表明aav介导的shNfe2l2有效抑制了cts诱导的vsmc中Nrf2稳定和激活（图9K）。进一步的免疫荧光研究表明，CTS显著上调vsmc中Nrf2的表达。AAV-shNfe2l2抑制了这一上调，同时导致α-SMA蛋白水平降低（图9L）。通过ELISA检测细胞因子，包括IL-1β， IL-6， IL-18和TNF-α，发现cts处理的小鼠比Ang ii输入的小鼠显著降低。然而，CTS的治疗效果在很大程度上被Nrf2敲低所抵消（图9M）。此外，免疫组织化学染色显示，在VSMC中Nrf2敲低通过增加炎症反应，促进VSMC表型转换和提高MMP水平来阻断CTS的治疗效果。尽管CTS治疗可以通过激活Nrf2介导的通路和弹性蛋白水平改善AAA（图10A），但我们仍观察到这一点，这突显了Nrf2是AAA治疗中的关键治疗靶点。Western blot分析进一步证明，Nrf2敲低后，Nrf2通路的激活以及NLRP3和细胞焦亡通路的抑制被大大削弱（图10B）。综上所述，这些数据表明，CTS通过激活nrf2介导的抗炎作用和抑制nlrp3 -caspase1启动的细胞焦亡来治疗AAA。

图9 在Ang ii诱导的小鼠腹主动脉瘤模型中，vsmc特异性的Nfe2l2敲低消除了CTS的保护作用

图10 在体内，smc特异性Nfe2l2敲低消除了CTS的抗炎、抗氧化和抑制MMP活性和生成的作用

结论

在本研究中，我们首次描述了CTS对AAA的保护作用，并揭示了CTS抑制AAA的确切机制。CTS通过抑制氧化应激、炎症反应和细胞焦亡，同时维持ECM平衡和VSMC收缩表型，通过与Keap1竞争性结合（Arg415）激活Keap1- nrf2信号轴来保护AAA。我们的研究表明，CTS可能成为治疗AAA的一种有前景的药物疗法。

Wang J, Ye W, Zou J, Yang P, Jin M, Zheng Z, Zhou C, Qiu W, Lu J, Li C, Guo S, Xu Y, Huang Z, Liu P, Liu Z. Targeting the smooth muscle cell Keap1-Nrf2-GSDMD-pyroptosis axis by cryptotanshinone prevents abdominal aortic aneurysm formation. Theranostics. 2024 Oct 7;14(17):6516-6542. doi: 10.7150/thno.98400.

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