由于人口老龄化，AD越来越普遍,目前的治疗也有限,因此必须采取其他办法。治疗的接近了。将近100人自然的 产品在临床前和临床研究中展示有前途的神经保护作用,通过多种药理作用预防神经变性和改善认知功能。这些化合物具有独特的结构和活动,潜在的但是进一步的研究对于充分实现药物的发现是至关重要的。治疗的抗AD和其他神经退行性疾病的益处。
2025年1月26日，河南中医药大学中药全产业链研发协同创新中心李中华/张振强教授联合郑州大学高等生物医学研究所余斌教授在J Med Chem在线发表题为“Unlocking the Therapeutic Potential of Natural Products for Alzheimer's Disease”的文章。系统综述了天然产物对阿尔茨海默病的治疗潜力。
摘要
阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，其特征是记忆力减退和认知能力下降。由于目前的治疗效果有限，研究人员正转向可以针对AD病理的各个方面的天然产物。临床批准的天然产物，如加兰他敏和石杉碱甲，已在AD治疗中显示出成功。此外，表没食子儿茶素没食子酸酯、槲皮素和白藜芦醇等化合物正在进行临床试验。这一观点审查了近100种在临床前和临床研究中具有有前景的神经保护作用的天然化合物。这些化合物表现出不同的药理作用，有助于预防神经变性，同时改善认知功能。其独特的结构进一步增强了其生物活性，使其有望成为药物研发的候选分子。本展望强调了进一步临床研究的重要性，以最大限度地发挥这些化合物的医疗效益，并强调了它们作为AD创新疗法的潜力。继续探索这些化合物对于充分利用它们对抗AD的能力至关重要。
1.临床批准的抗ad药物的结构
目前AD疗法主要是胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐、石杉碱甲、加兰他敏和卡巴拉汀，以及n -甲基-d-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂美元胺（图1），所有这些药物分别旨在增强胆碱能神经传递和调节谷氨酸能信号。虽然这些药物对某些患者的症状有一定益处，但疗效有限，而且不能解决疾病的基础病理。截至目前，已有超过100项药物临床试验失败，近200项试验正在进行中。这些药物主要靶向Aβ、tau蛋白、炎症和神经递质。2019年，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准推出寡甘露酸钠（也称为GV-971，图1），这是一种来自海藻的天然寡糖。这标志着首个针对脑肠轴的治疗轻中度AD的药物。2021年，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准了阿杜卡努单抗（Aducanumab），这是一种靶向a β聚集的单克隆抗体，用于治疗轻度AD。2023年，另一种抗a β单克隆抗体lecanemab也获得了FDA的加速批准（图1）。尽管这些已获批准的药物为AD治疗提供了令人鼓舞的结局，但我们仍需要进一步努力来解决这些药物的长期疗效和安全性方面的担忧。因此，开发治疗AD的药物仍然非常具有挑战性。寻找新的靶点和治疗方法是迫切需要关注的关键科学问题。
本综述旨在从天然产物的化学结构、潜在作用机制、临床状况、面临的挑战和前景等方面对天然产物在AD药物研究中的作用进行全面概述。通过探索天然产物在AD发病机制和治疗中的多方面作用，也希望激发该领域的进一步研究和创新。
2.阿尔茨海默病病理学概述
阿尔茨海默病是一种多层面的神经退行性疾病，除了a β和神经原纤维缠结的传统特征外，还有多种机制的复杂相互作用。除了已经阐明的机制（包括氧化应激、神经炎症、线粒体功能障碍和突触丢失）外，新兴的研究也强调了表观遗传学、肠-脑轴和其他新机制在AD发病机制中的作用。
AD中的Aβ和Tau病理学
a β蛋白的异常聚集是AD病理的中心特征。Aβ肽是由β-分泌酶和γ-分泌酶裂解淀粉样前体蛋白（APP）而产生。在AD中，Aβ的产生和清除存在失衡，导致Aβ低聚物和纤维聚集（图2）。这些聚集的Aβ具有神经毒性，破坏突触功能，促进神经炎症，并触发神经元死亡。a β在脑内的积累被认为是一个至关重要的事件，可以在任何明显的临床症状出现前多年开始在脑内沉积。a β的异常积累还与海马的脑萎缩有关，而海马是记忆和学习的关键区域。此外，过度磷酸化tau蛋白的聚集是AD发病机制中的另一个关键事件。Tau蛋白是一种稳定神经元内微管的微管相关蛋白。在AD中，tau蛋白发生异常的过度磷酸化，导致其与微管分离并聚集成成对的螺旋丝，导致神经元内神经原纤维缠结（nft）的形成。nft破坏神经元转运机制，损害突触功能，导致神经元变性。tau病理学的扩散与AD患者认知功能下降相关的神经元缺失密切相关，突出了其在疾病进展中的意义。此外，正电子发射断层显像（PET）等成像技术为tau蛋白在脑内的病理分布及其与临床症状的关系提供了有价值的见解。
图2 AD相关的Aβ级联机制和tau蛋白过度磷酸化β-分泌酶和γ-分泌酶是负责Aβ蛋白裂解的两种酶。在淀粉样蛋白生成途径中，APP首先被β-分泌酶裂解，然后被γ-分泌酶裂解生成Aβ肽。a β有聚集和形成低聚物的趋势，低聚物进一步组装成不溶性斑块。在AD中，Aβ的沉积导致tau蛋白异常磷酸化，扰乱其正常结构和功能，最终导致tau蛋白聚集为nft。Aβ的蓄积还可激活脑内小胶质细胞，释放炎症介质和活性氧（ROS），导致神经变性和加重神经元损伤。Aβ沉积还可引起线粒体功能障碍和氧化应激损伤，加速神经元衰老和死亡。这些过程共同形成恶性循环，加重神经元损伤，促进AD进展。
阿尔茨海默病的神经炎症
神经炎症是脑内的一种复杂免疫反应，涉及小胶质细胞和星形胶质细胞对病理性刺激（如a β蓄积和神经元损伤）的激活（图3）。在AD中，慢性炎症通过释放促炎细胞因子、ROS和神经毒性因子加重神经元损伤。在正常生理条件下，小胶质细胞积极监测脑微环境，为中枢神经系统（central nervous system， CNS）提供关键的免疫监视，而星形胶质细胞在形成血脑屏障（blood-brain barrier， BBB）的保护外层中起关键作用。在Aβ和APP等病理触发因素的作用下，活化的小胶质细胞、星形胶质细胞和巨噬细胞在受损的血脑屏障内迁移，产生大量的促炎因子和趋化因子。这一作用有助于清除有害的病原体和毒素，同时也触发小胶质细胞分泌神经毒性细胞因子，导致神经元功能障碍和损伤。
在AD中，a β沉积可直接触发小胶质细胞的炎症反应，产生炎症因子，进而促进神经元中β-APP和β-分泌酶的表达，促进a β生成和蓄积的异常增加。Aβ可与小胶质细胞表面结合，刺激核因子-κB （NF-κB）信号传导，激活细胞外信号调节激酶、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和NLRP3通路，导致促炎因子表达升高。此外，活化的小胶质细胞还可以通过糖原合成酶激酶-3β (GSK-3β)相关信号通路促进tau蛋白磷酸化，导致nft的形成。与AD进展相关的复杂神经炎症过程和信号通路包括NF-κB、MAPK、NLRP3炎症小体、toll样受体4 （TLR4）、核因子e2相关因子2 (Nrf2)/血红素加氧酶1 （HO-1）通路和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B （Akt）通路。损伤相关分子模式（DAMPs）和病原体相关分子模式（PAMPs）是启动机体免疫应答的两类分子基序。DAMPs和PAMPs均可通过模式识别受体直接诱导促炎级联反应并触发炎症小体的形成。例如，Aβ的异常积累可以刺激免疫反应，导致DAMPs的释放，进一步加剧大脑中的炎症和神经元损伤。此外，AD患者炎症介质的升级，以及与固有免疫功能相关的AD风险基因的上调，强调了神经炎症在AD发病机制中的关键作用。
图3 AD的神经炎症反应小胶质细胞的激活和随后促炎细胞因子的释放是AD进展的主要驱动因素。在炎症反应刺激下，NLRP3开始组装形成一个有活性的炎症小体，激活caspase-1并释放IL-6、IL-1β等促炎因子，进一步加重神经炎症。在AD中，小胶质细胞过度激活，降低其清除Aβ的能力，导致Aβ积累，并促进tau蛋白过度磷酸化，诱导nft形成。NF-κB可被Aβ激活，进而促进Aβ的产生，nft通过NF-κB信号通路触发小胶质细胞的炎症反应。此外，DAMPs和PAMPs作为内源性和外源性炎症触发器也可通过模式识别受体激活小胶质细胞，加剧炎症反应。这些因素相互作用，共同驱动神经炎症的发生发展，加剧AD的病理进展。
AD的表观遗传学和遗传学
在AD发病机制中，表观遗传机制已被证明在调节基因表达和疾病进展中发挥重要作用。在AD患者的大脑中观察到异常的DNA甲基化模式、组蛋白乙酰化失衡和失调的microRNA。AD表观遗传学的一个关键方面是参与Aβ加工和tau蛋白磷酸化的基因失调。表观遗传改变可导致Aβ和tau蛋白相关基因的过度表达，促进脑内老年斑和nft的形成。此外，表观遗传修饰还可以影响神经炎症、突触可塑性和神经元存活，这些都是AD发病机制中的关键过程。通过影响参与这些通路的基因表达，表观遗传变化可加剧AD患者的神经变性和认知功能下降（图4）。此外，环境和遗传因素相互作用，影响AD的风险和进展。生活方式选择、环境暴露和遗传倾向共同促进了AD的发展。健康的生活方式习惯，包括富含抗氧化剂的均衡饮食、定期体育锻炼、认知刺激和社会参与，可以促进大脑健康并降低AD风险。环境因素（如暴露于毒素、空气污染和慢性应激）可能会加剧AD的神经炎症、氧化应激和神经元损伤。此外，遗传因素在AD易感性中发挥重要作用，罕见家族性突变和常见遗传变异均影响疾病风险。APP、早老素1 （PSEN1）、PSEN2等基因突变与早发型家族性AD相关，而载脂蛋白E (APOE) ε4等位基因是晚发型散发性AD的主要遗传危险因素。全基因组关联研究发现，簇状蛋白（CLU）、磷脂酰肌醇结合网格蛋白组装蛋白（PICALM）、桥接整合蛋白1 （BIN1）、补体受体1 （CR1）和CD33等基因位点和通路与AD发病机制相关，凸显了AD复杂的遗传结构。(29)
图4 AD的表观遗传调控DNA甲基化主要发生在基因启动子区域。一般来说，DNA高甲基化导致基因沉默，而DNA低甲基化可能促进基因表达。DNMT和TET介导的DNA甲基化参与了APP、PSEN1/2等基因表达的调控，导致APP加工异常，导致Aβ产生并进一步沉积。组蛋白H3K4和H3K48等不同位点的甲基化与转录激活相关，而H3K9和H3K27的甲基化导致转录下调。在AD中，Aβ和tau蛋白病变与多种组蛋白去乙酰化酶如组蛋白去乙酰化酶（HDAC） 1/2/6、沉默信息调节因子2同源物1 （SIRT1）和zeste基因增强子同源物2 （EZH2）以及组蛋白去甲基化酶如含jumonji结构域蛋白3 （JMJD3）和赖氨酸(K)特异性去甲基化酶1A （KDM1A）的异常表达密切相关。此外，miRNA通过负性调节神经元和免疫通路中的靶点，帮助维持体内平衡。在AD中，mirna经历了失调，影响了导致AD表型的细胞和分子级联反应。具体而言，miR-138-5p和miR-125b-5p与tau蛋白磷酸化相关，而miR-106a-5p和circRTN4参与Aβ生成和神经炎症。
AD的其他病理
自噬是清除受损细胞器和错误折叠蛋白以维持细胞稳态的重要细胞过程。AD中自噬途径的失调损害了聚集的Aβ和过度磷酸化的tau蛋白的清除，导致它们在神经元内的积累和聚集。通过药物或遗传干预来调节自噬活性在减少蛋白质聚集、提高神经元存活率和改善AD神经变性方面具有治疗潜力。此外，血管功能障碍和脑血管病理也被认为是AD发病的重要因素。脑血流受损、血脑屏障完整性受损和微血管损伤可导致脑内灌注不足、缺氧和营养剥夺，导致神经元功能障碍和认知能力下降。高血压、动脉粥样硬化和糖尿病等血管因素可加重脑血管功能障碍，增加AD的发生风险。血管健康和脑功能之间的密切关系强调了在病理生理学和AD中考虑血管机制以及制定策略来保护老化大脑中的血管完整性的重要性。
代谢紊乱，包括胰岛素抵抗、血脂异常和葡萄糖耐受不良，与AD的发病机制有关。“3型糖尿病”的概念被提出来描述AD的代谢功能障碍和神经变性之间的联系。脑内胰岛素信号通路在神经元存活、突触可塑性和Aβ代谢中起关键作用。如在胰岛素抵抗中所见，胰岛素信号传导中断可损害神经元功能，增加Aβ生成，并促进tau蛋白过度磷酸化，从而促进AD发病。此外，肠-脑轴代表了胃肠道和中枢神经系统之间的双向通信网络，涉及微生物群、免疫系统和神经通路。越来越多的证据表明，肠道微生物组组成和功能的改变可影响大脑健康和认知功能，可能促进神经退行性疾病的发生。生态失调或肠道微生物群失衡可导致肠道通透性增加、全身性炎症以及可能影响脑功能和神经炎症的神经活性代谢产物的产生。肠道微生物群还可调节与AD发病机制相关的免疫应答、神经递质合成和代谢途径，这凸显出在神经退行性疾病中，肠道健康和脑功能之间的复杂关系。如前所述，最近批准的抗ad药物GV-971能够通过调节肠-脑轴来重塑肠道微生物群的平衡。这种干预措施可减轻可能加剧神经炎症的外周炎症，从而减轻大脑炎症反应，改善AD患者的认知功能。GV-971的开发和应用进一步证实了肠-脑轴在神经系统疾病中的重要作用，为进一步研究提供了新的思路和方向。
总之，AD是一个复杂的神经退行性疾病，涉及多种机制。在详细的分子和细胞过程的基础上，开发靶向治疗干预措施是至关重要的，以停止或减缓AD的进展。通过考虑AD病理学的整体性质，研究人员可能会发现新的干预靶点，并为解决AD复杂的病因的创新治疗铺平道路。
3. AD治疗的天然产物及其作用机制
糖苷是一类常见于植物、动物和微生物的化合物，其特征是糖分子附着在非糖部分上。许多糖苷已显示出调节AD发病机制中的关键通路的能力，从而成为AD治疗的重要来源。
栀子苷（图5）是一种在传统中药栀子中含量丰富的环烯醚萜苷类化合物，具有抗炎、抗病毒、抗肿瘤、保肝、神经保护和潜在抗ad活性等多种药理特性。研究表明，栀子苷通过NLRP3炎症信号和PI3K/Akt/GSK3β轴发挥神经保护作用，减轻神经元损伤和死亡。Liu等报道栀子苷可以通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路和增强自噬来保护SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞免受Aβ的毒性。他们的研究发现，Aβ处理过度激活Akt/mTOR通路，抑制自噬，导致细胞死亡。栀子苷可通过抑制Akt和mTOR磷酸化逆转上述作用，恢复细胞稳态，减少细胞凋亡。体内实验结果显示，在链脲佐菌素（STZ）治疗的AD小鼠中，栀子苷（20 mg/kg）治疗4周显著降低了a β的产生。值得注意的是，有研究表明栀子苷通过肠道代谢作用于其苷元京尼平发挥药理活性，其确切作用机制有待进一步阐明。连翘苷是传统中药连翘（Forsythia suspensa）的主要成分，连翘是一种广泛用于治疗炎症的中药。Wang等的研究表明，连翘苷可以通过Nrf2/谷胱甘肽过氧化物酶4 （GPX4）介导的铁死亡和炎症信号通路，导致a β沉积和p-tau水平的减少，从而改善记忆和认知障碍。（47）除铁死亡外，连翘苷还可降低细胞内铁负荷并促进铁输出，可能有助于调节铁稳态，而铁稳态也与AD的进展直接相关。在Aβ25-35诱导的海马模型中，连翘苷可通过抑制环氧合酶-2 （cyclooxygenase-2, COX2）和单酰基甘油脂肪酶（monoacylglycerol lipase， MAGL）的过表达，上调内源性大麻素2-花生四烯酰甘油（2-arachidonoyl glycerol, 2-AG）的表达。此外，连翘苷还可通过抑制大麻素受体1 （CB1R）依赖的NF-κB信号通路改善Aβ25-35诱导的学习记忆障碍。
淫羊藿苷是一种从草药淫羊藿中提取的类黄酮葡萄糖苷，具有显著的神经保护和抗衰老作用。淫羊藿苷可通过抑制磷酸二酯酶5 （PDE5）和SIRT1活性，减少Aβ生成和细胞内神经原纤维缠结，从而改善神经元存活和功能。此外，淫羊藿苷还可通过激活PI3K/Akt/GSK-3β信号通路，降低tau蛋白磷酸化，抑制叠氮钠诱导的神经毒性。每日100 mg/kg剂量的淫羊藿苷连续10天显著减少APP/PS1小鼠的a β沉积，并导致筑巢行为受损。远志素（Tenuifolin）是传统中药远志（Polygala tenuifolia）的主要活性成分，远志以增强认知功能而闻名。Qiu等报道tenuifolin可通过含Src同源2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶2 （SHP2）介导线粒体自噬抑制NLRP3炎症小体，改善Aβ病理，增强APP/PS1小鼠的认知功能。此外，Zhang等报道tenuifolin增加去甲肾上腺素和多巴胺水平，抑制AChE活性，从而改善认知障碍小鼠模型的学习和记忆。
苦杏仁苷主要来源于獐牙菜和龙胆根。在Cheng等人的一项研究中，他们发现amarogentin表现出与神经生长因子（NGF）相似的特性，并在PC12细胞和原代皮质神经元中增强NGF的活性。进一步的机制研究表明，苦参素通过与胰岛素受体相互作用并激活下游信号通路，包括Ras/Raf/细胞外调节蛋白激酶（ERK）和PI3K/AKT发挥神经保护作用。苦参素能够通过激活AMP活化的蛋白激酶(AMPK)/SIRT1通路和抑制NF-κB磷酸化来减轻神经元损伤、炎症和氧化应激。人参皂苷Rg6是人参的主要生物活性成分，人参是东亚地区广泛使用的中草药。Zhang等利用UPLC-QTOF-MS/MS代谢分析方法探索了Rg3改善线粒体功能障碍的潜在机制，发现Rg3与能量代谢、电子传递链、氨基酸和嘌呤代谢密切相关，为将Rg3作为AD预防的补充剂和功能性食物提供了支持。人参皂苷Rg1是人参根中另一种三萜糖苷化合物。Zhong等报道Rg1可以重新激活海马和前额叶皮质中的原肌球蛋白受体激酶B (TrkB)/Akt通路，抑制细胞凋亡，有效改善衰老小鼠的空间学习和记忆缺陷。此外，Rg1通过提高脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor， BDNF）和突触可塑性相关蛋白的表达，抑制Aβ的积累和tau的磷酸化，并改善记忆能力。
三七皂苷R1是从三七中提取的一种植物雌激素，具有抗炎、抗氧化等特性，对各种疾病引起的脑损伤具有神经保护作用。研究表明，三七皂苷可激活BDNF/Akt/ camp反应元件结合蛋白（CREB）信号通路，从而起到神经保护和促进神经发生的作用。在缺血小鼠中，三七皂苷可增强新生神经元的迁移、增殖和突触的形成。Hu等证明三七皂苷可以通过逆转电压门控钠通道亚基α 1 （Nav1.1α）的分布和减少电压门控钠通道β2 （Navβ2）的裂解来缓解Aβ引起的神经元损伤和过度兴奋性。黄芪甲苷系衍生自黄芪的活性化合物且因其抗炎活性及针对神经退行性疾病的神经保护作用而闻名。黄芪甲苷还可作为过氧化物酶体增殖物激活受体γ (PPARγ)的天然激动剂，通过抑制β -淀粉样前体蛋白裂解酶1 （BACE1）活性来减少a β的产生，从而改善AD的进展。黄芪甲苷通过抑制NF-κB抑制因子（IκB）和p65的磷酸化，抑制炎性因子的产生，从而阻止磷酸化p65的核转位，从而减少老年斑的产生，改善认知和学习障碍。
仙茅苷是仙茅的主要生物活性成分，具有抗氧化、抗炎、抗骨质疏松、神经保护等多种活性。Yang等研究发现，神茅苷可以增强海马BDNF的表达和TrkB的磷酸化，激活mTOR/Akt信号通路，从而有助于小鼠模型的恐惧消退和抑郁样行为的改善。Zhao等人报道，仙茅苷通过抗氧化特性显著改善APP/PS1小鼠的学习能力并减少骨丢失，强调仙茅苷有望作为一种可行的治疗药物或膳食补充剂用于预防多因素退行性疾病，如AD和骨质疏松（表1）。
萜类
萜类化合物是自然界中广泛存在的一类次生代谢物，具有广泛的生物活性。这些化合物存在于各种生物中，如高等植物、微生物、真菌和海洋生物。由于萜烯的高亲脂性，它们更有可能通过血脑屏障，这使得它们的神经保护作用特别引人关注。
京尼平（图6）是栀子苷的一种苷元，主要存在于栀子果实中。它具有多种药理特性，包括抗菌、抗肿瘤、抗炎和神经保护作用。Nam等研究表明，在小鼠炎症模型中，京尼平可以抑制肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白细胞介素-1β (IL-1β)等多种因子的释放，抑制细胞内ROS和NF-κB的激活，抑制小胶质细胞的活化，从而发挥神经保护作用。Li等的研究表明京尼平可以通过下调细胞周期蛋白依赖性激酶5 (CDK) 5和GSK-3β的表达来抑制tau蛋白磷酸化。可通过结合tau蛋白来干扰tau纤维的形成。在Aβ产生的背景下，京尼平已被证明通过pkr样内质网激酶(PERK)/真核翻译起始因子2亚基1 （eIF2α）信号通路抑制BACE1活性来降低Aβ水平。此外，栀子酰胺A和京尼平都属于单萜，具有相似的化学结构。然而，栀子酰胺A具有稳定的环烯内酰胺结构，使其比京尼平更稳定。Luo等人的研究表明，与京尼平相比，栀子酰胺A具有更好的神经营养活性。在6-羟基多巴胺（6-OHDA）诱导的PC12细胞损伤模型中，低浓度的栀子酰胺A被观察到显著提高细胞存活率。机制上，栀子酰胺A可能通过调控PI3K/Akt和ERK1/2信号通路发挥其神经保护作用。Ambrosin，一种从豚草植物中分离出来的重要化学成分，已被鉴定为有效的NF-κB抑制剂，并显示出改善由脂多糖（LPS）引起的记忆障碍的前景。Ambrosin还能够抑制BACE1活性，以防止a β积累，进而减轻神经元炎症和凋亡，这些属性使Ambrosin成为AD治疗药物开发的潜在候选药物。小白菊内酯和木香烃内酯具有相似的化学结构，均含有一个带有五元内酯环的大环框架。这两种化合物通过NF-κB信号通路抑制胶质细胞介导的神经炎症，从而发挥神经保护和抗炎作用。
青蒿素B是从黄花蒿中分离出来的，具有很强的抗炎和免疫调节特性。它通过调节tlr4 -髓样分化反应88 (MYD88)-NF-κB信号通路来抑制炎症反应，从而发挥神经保护作用。体内研究表明，青蒿素B可减轻痴呆小鼠海马和皮质的炎症，从而改善空间记忆。丹参酮ⅱa是一种重要的亲脂性二萜，通过调节晚期糖基化终末产物受体（receptor for advanced glycation endproducts， RAGE）/NF-κB通路来减少促炎细胞因子如TNFα， IL-6和IL-1β的产生，从而发挥其神经保护活性。此外，从豆科植物甘草中分离出的去氧-水仙醇A和水仙醇B也表现出抗炎作用，主要是通过调节PI3K/Akt和NF-κB通路。冬凌草甲素是从冬凌草中分离得到的一种生物活性化合物。该化合物因其抗炎、抗菌、抗氧化和心脏保护的治疗潜力而被应用于临床。研究表明，它通过减少自噬体形成和突触丢失，以及增强线粒体活性，改善大鼠认知功能障碍，发挥神经保护作用。葛敦宁是一种天然的抗炎化合物，存在于楝树的种子中。通过调节Nrf2/NF-κB通路，减少ROS、一氧化氮（NO）等促炎因子的释放，抑制a β诱导的神经炎症和神经毒性。
桔梗皂苷是主要从桔梗中分离得到的一种三萜类皂苷，具有祛痰、止咳、舒张血管和免疫调节等药理作用。桔梗皂苷能够促进小胶质细胞M2型极化，同时抑制M1型极化。它还可以通过激活PPARγ改善a β诱导的神经元萎缩和神经元死亡，从而促进神经元再生和存活。雷公藤氯内酯（Tripchlorolide），来源于雷公藤，是一种二萜三环环氧化合物。Zeng等的研究表明，雷公藤氯内酯能够通过介导PI3K/Akt/mTOR信号通路激活自噬，减少Aβ的产生，改善小鼠的空间学习记忆能力。Sarcodonin A是从蘑菇sarcodon scabrosus中分离得到的一种降烷烷三萜化合物，具有一个新的5/6/7三环骨架。Cao等报道sarcodonin A及其类似物具有显著的抗炎活性和神经保护作用，并通过抑制lps诱导的MAPK活化和NF-κB核转位调节小胶质细胞M1/M2极化。Cubeben 是从五味子的果实中提取的。通过抑制PI3K-AKT-mTOR信号通路，抑制Aβ沉积，促进自噬，发挥神经保护作用。石竹烯属于一种植物大麻素，已被发现可以激活原肌球蛋白受体激酶a （TrkA）受体来诱导神经发生和增加轴突可塑性。此外，它通过JAK2/STAT3/BACE1信号通路拮抗Aβ的神经毒性，发挥其神经保护活性。
银杏内酯B是存在于银杏叶片中的20-碳萜内酯。它被认为对各种疾病具有抗炎活性。银杏内酯B可通过抑制NLRP3炎症小体的激活，减轻神经炎症和铁死亡，从而减轻AD相关的认知损害，发挥其神经保护作用。茉莉酸甲酯是一种在多种水果和蔬菜中发现的挥发性环戊酮。研究表明茉莉酸甲酯可通过激活Nrf2/HO-1通路减轻a β诱导的小胶质细胞氧化应激和炎症反应。此外，它还具有抑制乙酰胆碱酯酶的活性，以改善东莨菪碱诱导的小鼠记忆功能和认知障碍。葫芦素B是一种具有多个官能团的四环三萜类化合物。Li等人的研究表明cucurbitacin B可以通过调节GR/PLC/PKC和TrkA/Ras/Raf/ERK信号通路改善APP/PS1小鼠的记忆缺陷和认知功能。金丝桃素是在贯叶金丝桃中发现的一种活性化合物。被归类为一种戊烯酰间苯三酚衍生物并属于多环聚戊烯酰间苯三酚家族。研究表明金丝穿孔素通过调节AKT/GSK-3β通路，抑制脑内βAPP和BACE1水平，有效减少Aβ生成和tau蛋白过度磷酸化。这些作用有助于改善AD小鼠的学习和记忆功能。
虾青素是一种酮类胡萝卜素，被认为是最有效的天然抗氧化剂之一。是一种链断裂抗氧化剂并也发挥抗炎活性。其作用机制涉及多个信号通路，包括PI3K/AKT、Nrf2、NF-κB、ERL1/2和janus激酶(JAK)/STAT。虾青素可通过SIRT1/过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α (peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1α, PGC-1α)信号通路改善氧化应激介导的细胞衰老和凋亡，在抑制神经元衰老和增强认知能力方面发挥至关重要的作用。通过抑制NF-κB/c-Jun氨基末端激酶（JNK）信号通路促进小胶质细胞M2型极化，从而抑制神经炎症。番茄红素也是一种线性脂肪类胡萝卜素，存在于多种植物食物中，具有很强的抗氧化活性。其可通过抑制Aβ1-42诱导的NF-κB活化发挥抗炎作用，改善AD小鼠的学习记忆功能。此外，番茄红素还可以通过上调Wnt /β-catenin通路来促进海马神经再生，从而缓解AD模型的认知障碍（表2）。
生物碱
生物碱是一类结构中含有碱性氮原子的天然有机化合物，是草药中最重要的活性成分之一。生物碱普遍存在于各种植物中，并表现出多种药理活性，如镇痛、抗炎和精神活性。在AD病理背景下，生物碱因其与神经递质系统的相互作用和调节神经元功能的能力而受到关注。例如，生物碱如加兰他敏和石杉碱甲已被用于治疗AD，因为它们具有抑制乙酰胆碱酯酶的能力。这有助于增强患者的认知功能。
小檗碱（图7）是一种重要的具有生物活性的异喹啉生物碱，从黄连和其他小檗属植物中分离得到，具有广泛的药理特性，包括降糖、抗肿瘤、促代谢和神经保护作用。小檗碱可降低AD小鼠海马胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein， GFAP）表达，抑制星形胶质细胞过度活化，从而改善局部血流，减少Aβ生成和细胞凋亡。它还可以通过抑制磷酸化细胞外信号调节激酶(p-ERK)/eIF2α信号通路来减少BACE1，从而抑制Aβ的产生。苦参碱是一种从药用植物苦参中分离出的四环喹利嗪类生物碱。Cui等通过高通量筛选技术发现苦参碱可以抑制Aβ诱导的细胞毒性，并通过抑制Aβ/RAGE信号通路来减少神经炎症和Aβ沉积，缓解AD小鼠的记忆缺陷。钩藤碱（Rhynchophyllin）是从传统中药钩藤中分离出来的一种独特的四环素类恶吲哚生物碱。可通过调控泛素-蛋白酶体系统、血管生成和小胶质细胞极化状态，恢复APP/PS1小鼠受损的海马突触可塑性和认知功能障碍。此外，它作为Nrf2激活剂，通过激活Nrf2/抗氧化反应元件（ARE）信号来减轻a β诱导的神经毒性，并显示出潜在的抗ad活性。Shao等利用电生理方法观察到钩藤碱可以重新配置海马CA1区被Aβ干扰的自发放电。这抵消了Aβ1-42对神经环路的有害影响，最终发挥神经保护作用。
钩吻是一种来源于钩吻植物的吲哚生物碱。它可以穿透血脑屏障并在中枢神经系统积聚，表现出神经保护、抗焦虑和镇痛作用。研究表明，明胶可减轻a β诱导的认知功能障碍，抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的过度活化。进一步研究表明，明胶可通过多种机制显著增加GSK3β的表达，减少tau蛋白的过度磷酸化，并防止突触后蛋白突触后密度蛋白95 （postsynaptic density protein 95, PSD-95）的减少，从而发挥其神经保护作用。水仙环素是一种从Chejuensis石蒜中提取的菲蒽醌生物碱。Yang的团队报道，水仙环素能够降低APP水平并延迟APP成熟，从而降低大脑中Aβ和APP的水平，从而改善Tg2576 AD小鼠的行为缺陷。他们的进一步研究表明，水仙环素也能够减轻lps处理的小鼠或T2576小鼠大脑皮质的炎症。 Manzamine A是从印度尼西亚海绵棘圆线虫（Acanthostrongylus）中分离得到的A β-碳青烷生物碱。对GSK-3β和CDK-5具有特异性抑制活性，有效降低人神经母细胞瘤细胞中tau蛋白的过度磷酸化。粉防己碱是一种从传统中药粉防己中分离得到的双苄基异喹啉。它可以在不影响小胶质细胞吞噬的情况下，通过抑制NF-κB活化来减少促炎细胞因子的产生。此外，汉防己甲素可通过增强自噬促进tau蛋白降解，减少tau蛋白聚集，为开发tau蛋白病理新疗法提供了有效策略。辣椒素是一种在辣椒中发现的刺激性化合物。该化合物可减少tau蛋白沉积、细胞凋亡和突触功能障碍。辣椒素治疗对AD小鼠的空间记忆、学习和情绪行为有积极作用。
胡椒碱是一种辛辣的化合物，在黑胡椒和长胡椒中含量丰富。Duan等发现胡椒碱可以明显减少lps诱导的RAW264.7细胞中NO和ROS的产生，并通过调控NF-κB和MAPK信号通路发挥其抗炎作用。在散发性AD实验模型中，Wang等发现胡椒碱能够改善硝化应激，恢复神经传递，减少神经炎症，从而改善小鼠的认知缺陷。尼古丁是烟草中发现的一种主要生物碱，广泛存在于各种茄科植物的果实中。作用于特异性烟碱型乙酰胆碱受体以减少Aβ生成并调节突触可塑性。Lu等发现尼古丁可以通过SKN-1介导的信号通路减轻Aβ对线虫的毒性，减轻CL2120和CL4176转基因线虫在ad样症状中的蠕虫麻痹。此外，Dong等的研究表明，低剂量尼古丁可以通过激活α7-nAChR/Erk1/2信号通路，减少ROS产生，减轻线粒体功能障碍，从而抑制h2o2诱导的细胞损伤，从而发挥其抗ad效应的潜力。
褪黑素是一种由大脑松果体产生的内源性激素，已被证明对失眠和AD有治疗作用。其作用机制被认为与昼夜节律的调节、免疫功能的调节和抗氧化特性有关。研究表明，褪黑素可逆转溶酶体信号功能障碍、小胶质细胞异常吞噬和线粒体能量代谢。此外，还发现它通过Mcoln1通路增强线粒体自噬-溶酶体融合，最终导致Aβ减少和认知功能增强。clausansine F是一种从Clausena lansium Skeels中分离的咔唑类生物碱，被证实可以通过调节Akt/GSK-3β/β-catenin信号通路来促进神经干和祖细胞的分化，也可以激活ERK信号通路来促进神经分化。cryptoepine是一种来源于植物Cryptolepis sanguinolenta的吲哚喹啉生物碱，具有显著的抗炎特性。其作用机制是通过抑制小胶质细胞NF-κB和p38mark的活化，从而减少lps刺激模型中炎性细胞因子的产生。 Santacruzamate A是从巴拿马的一种海洋蓝细菌中分离出来的。其IC50值为119 pM，是一种高选择性的HDAC2抑制剂，其作用机制可能与氨基甲酸酯官能团有关。Chen等报道，santacruzamate A在APPswe/PS 1dE9小鼠中表现出减轻Aβ诱导的细胞毒性和改善认知缺陷的能力。详细的机制研究揭示了santacruzamate A通过调节内质网保留信号（KDEL）受体来抑制Aβ诱导的未折叠蛋白反应和内质网应激，同时增强内质网应激耐受。此外，santacruzamate A能够通过调节线粒体膜间空间组装蛋白40 （Mia40）来减少线粒体分裂和凋亡，并促进肝再生。
棕榈酰乙醇酰胺是天然存在于蛋黄和花生等膳食来源中的内源性脂肪酸酰胺。它具有调节疼痛、炎症和各种神经疾病的能力，因此备受关注。其作用机制与大麻素受体的激活和炎症通路的调节密切相关。Scuderi等的研究表明，超微化的棕榈酰乙醇酰胺可以改善3×Tg小鼠的学习和记忆。在机制上，棕榈酰乙醇酰胺能够减少Aβ的形成和tau蛋白的磷酸化，并提高海马内神经元的存活率。值得注意的是，棕榈酰乙醇酰胺在使星形胶质细胞功能正常化、重新平衡谷氨酸能传递和减轻神经炎症方面发挥了多方面的调节作用（表3）。
木脂素类
木脂素是由两个苯基丙烷结构分子（特别是C6-C3单体）聚合形成的天然化合物，被分类为多种植物中发现的天然植物雌激素。它们因其多种活性而闻名，如抗氧化和抗衰老作用，以及抑制多种毒素和自由基生成的能力。
五味子是一种应用广泛的中草药，具有多种药用特性。几个世纪以来，它一直是中国医学的组成部分，因其温肾、养精、安神的能力而受到重视。现代医学研究发现，五味子中含有具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤和免疫调节作用的木脂素活性化合物。Kim等的研究强调了二苯环己二烯木脂素（图8 gomisin A、G、J和N）的神经保护特性，这些木脂素能够减轻大鼠皮质细胞原代培养物中谷氨酸诱导的神经毒性。这些木脂素可以抑制细胞内Ca2+的增加，这与AD的病理生理机制有关。此外，它们还能改善谷胱甘肽防御系统，包括谷胱甘肽水平和谷胱甘肽过氧化物酶活性，同时还能抑制细胞过氧化物的形成。此外，它们通过调节PKA/CREB/Nrf-2和MAPK/STAT/NF-κB通路抑制TLR 2/4激动剂诱导的小胶质细胞促炎反应。这些效应表明，二苯环二烯木脂素可能对兴奋毒素引起的氧化和炎症神经元损伤具有治疗潜力，使其有望用于治疗AD的神经元损伤。芝麻（Sesamum indicum L.）是一种高营养价值和多种药理效益的油料作物。芝麻素是一种富含芝麻的木脂素化合物，具有多种生理作用，包括抗凋亡、抗炎、减少动脉粥样硬化和降压作用。神经生长因子（NGF）在大脑修复期的神经发芽和突触形成中起着至关重要的作用。Udomruk等发现芝麻素能有效促进PC12神经元样细胞的分化和神经突的生长。此外，芝麻素提高了在神经发生中起关键作用的磷酸化ERK1/2和SIRT1蛋白的水平。Ruankham等报道芝麻素和芝麻酚可以通过sirt1 - sirt3 -叉头框O3a （FOXO3a）信号通路减轻h2o2诱导的SH-SY5Y细胞死亡和ROS产生，发挥其神经保护作用。
Cubebin是从荜茇中分离得到的二苄基丁内酯木脂素。Somani等的研究表明，立方宾具有乙酰胆碱酯酶抑制和抗氧化双重活性，其治疗可改善东莨菪碱诱导的遗忘小鼠的认知功能障碍和空间记忆障碍。Isatispironeol A是一种从菘蓝中分离得到的具有独特的螺旋[二烯酮-四氢呋喃]分子核心的复合物四氢呋喃木脂素。初步研究表明，isatispironeol A具有较强的乙酰胆碱酯酶抑制活性，对h2o2诱导的SH-SY5Y细胞模型具有体外神经保护作用。化合物1由Xiao等从Praxelis clematidea中分离得到，具有显著的抗神经炎症活性，抑制lps诱导的BV-2细胞产生NO。此外，我们发现它能抑制细胞中iNOS， COX-2和IL-1β的表达，表明它具有抗神经炎症的活性。胞嘧啶核苷A是一种从白叶中提取的呋喃呋喃酮木脂素，据报道其对乙酰胆碱酯酶具有较强的抑制活性，IC50值为0.3 μM。石菖蒲（Acorus tatarinowii）是一种传统中草药，用于治疗认知功能障碍、癫痫和痴呆。在a β诱导的转基因果蝇中，它已被证实在改善认知缺陷和短期记忆能力方面显示出良好的效果。石菖蒲T和化合物2是Luo等从石菖蒲（Acorus tatarinowii Schott）的根中分离得到的。该研究使用CL4176转基因秀丽隐杆线虫模型评估了它们对Aβ毒性的保护作用，结果显示，两种木脂素均显著延迟蠕虫的瘫痪。化合物3由Liu等从芍药根中提取。该化合物对a β聚集具有显著的抑制作用，在20 μM浓度下，抑制a β聚集的能力达到81%，为进一步开发AD治疗药物提供了潜在的先导化合物。败酱草A和败酱草B是从败酱草中提取的，败酱草是一种著名的传统中草药，用于治疗肠道充血和慢性炎症。Bai等人的研究表明，两种木脂素均表现出对Aβ聚集、抗氧化活性的有效抑制作用，并对h2o2诱导的细胞毒性具有显著的细胞神经保护作用。(160)
化合物4及其对映体是Liu等在毛李种子中发现的，其抑制a β聚集的能力与姜黄素相当，姜黄素是一种很好的抑制a β聚集的抑制剂。牛蒡子苷是一种从牛蒡子种子中提取的具有生物活性的木脂素，在传统医学中用于各种目的，包括用作利尿剂、助消化剂和治疗皮肤疾病。Zhu等的研究表明牛蒡子苷元可以通过抑制BACE1的表达抑制Aβ的产生，还可以通过AKT/mTOR和AMPK/Raptor信号介导的自噬促进Aβ的清除，有效改善AD小鼠的记忆损害。此外，Qi等利用a β1 - 42诱导的小鼠模型发现牛蒡子苷元可以通过PI3k/Akt/GSK-3β信号通路降低海马中磷酸化tau的水平，从而改善认知缺陷。
黄酮类
黄酮类化合物是一类多酚类化合物，其特征是由两个芳香族环由一个三碳链连接形成一个杂环。黄酮类化合物的结构多样性使它们能够与生物体中广泛的生物分子和系统相互作用，这使得它们具有多种生物活性，如抗氧化、抗炎和神经保护作用。水果和蔬菜中含有丰富的类黄酮，饮食中富含类黄酮的食物可能有助于改善认知衰退，降低患AD等神经退行性疾病的风险。
芹菜素（图9）是一种天然的类黄酮，存在于各种植物中，如香菜、芹菜和辣椒。它被称为“植物雌激素”，具有抗肿瘤、抗菌、心血管保护、抗炎等广泛的药理作用。Siddique等报道芹菜素可以抑制乙酰胆碱酯酶的活性。给予30天的芹菜素显著减少了a β聚集和氧化应激，同时显著改善了AD转基因果蝇模型的运动能力。此外，芹菜素还可以减轻小胶质细胞介导的炎症和tau蛋白过度磷酸化，以及抑制BACE1，发挥其神经保护作用。Acacetin主要来源于Acacia farnesiana （Linn.）它是野生的，以抗炎活性而闻名。Bu等的研究表明，刺参素的抗ad作用主要是通过调节NLRP3信号和NLRP3炎症小体实现的。木犀草素最初从Resedaceae luteola中分离，也广泛存在于植物中。它具有多种药理活性，包括抗炎、抗过敏、抗菌和抗病毒作用。He等的研究表明木犀草素可以改善3×Tg-AD AD小鼠的记忆和认知障碍。力学研究表明，木犀草素可直接与PPARγ结合，促进其表达，从而抑制a β诱导的氧化应激、线粒体功能障碍和神经元凋亡。川陈皮素是一种从柑橘类水果中分离的多甲氧基类黄酮。El-Maraghy等报道川陈皮素可以抑制海马中乙酰胆碱酯酶的活性，降低BACE1表达和Aβ水平。在stz诱导的小鼠模型中，这导致了运动功能的显著增强和记忆损伤的抑制。其机制可能与通过SIRT1/FoxO3通路促进自噬和抑制AKT信号通路介导的神经炎症有关。
山奈酚是最普遍存在的膳食类黄酮之一，在各种中枢神经系统疾病中具有神经保护作用，主要通过减轻炎症和氧化应激。Yang等的研究表明，山奈酚能够通过抑制HMGB1/TLR4信号通路来对抗lps诱导的纹状体神经元损伤，增强突触可塑性，维持血脑屏障的完整性，从而发挥其神经保护作用。此外，激素替代疗法在治疗AD和减少其发生方面有希望，雌激素对AD症状有显著改善。作为一种类黄酮植物雌激素，山奈酚可以通过调节ER/ERK/MAPK通路抑制神经元细胞凋亡，并在饮食管理和预防神经退行性疾病方面具有潜力。杨梅素是从杨梅科植物的树皮中提取的，如杨梅。Liu等报道杨梅素对3×Tg AD小鼠模型的记忆障碍和空间学习能力有显著改善，可能的机制涉及抑制P38 MAPK信号通路和NLRP3炎症小体介导的炎症。杨梅素还可以通过抑制转铁蛋白受体1 （TrR1）和乙酰胆碱酯酶来减轻铁诱导的细胞凋亡。体内实验表明，杨梅素显著逆转东莨菪碱诱导的小鼠的认知缺陷。
柚皮素是一种典型的二氢类黄酮化合物，主要存在于柑橘类水果中。Yang等报道柚皮素能有效穿透血脑屏障。柚皮素通过诱导小胶质细胞由M1型向M2型转化，提高M2型小胶质细胞中Aβ降解酶的水平，促进Aβ斑块的清除，从而改善AD小鼠的认知功能。天竺葵素，一种存在于各种浆果中的代表性花青素，已被证明通过多种机制发挥神经保护作用，如抑制乙酰胆碱酯酶活性和炎症。在Agarwal等人进行的一项纵向临床-神经病理学队列研究中，发现pelargonidin的摄入与AD的病理呈负相关，并提出其机制与tau病理相关。有趣的是，他们发现在没有APOE4等位基因的个体中，较高的pelargonidin摄入可以减少tau蛋白缠结，而在APOE4携带者中没有观察到这种相关性。
其他具有抗ad潜能的天然产物
除了上述类型的天然产物，还有许多其他类别的化合物也显示出AD治疗的潜力。例如，macasiamenene F（图10）是从Macaranga siamensis S. J. Davies（大戟科）中分离出的一种二苯乙烯类化合物。体外研究表明，玛asiamenene F可减轻炎症，关键细胞参与外周和中枢炎症反应。macasiamenene F通过抑制IκBα的降解，抑制NF-κB活性，减少促炎细胞因子TNF-α和IL-1β的产生。藁本内酯是传统中药当归中发现的主要活性成分，具有抗炎、镇痛和神经保护的特性。Peng等的研究表明藁本内酯能够在实验动物模型中预防血管性痴呆并改善学习和记忆障碍。机制研究表明藁本内酯通过AMPK/SIRT1通路减轻氧化应激和减少神经元变性来发挥其神经保护作用。此外，藁本内酯还能够增强线粒体功能，减轻细胞凋亡和神经炎症，从而改善衰老加速小鼠（SAMP8）中由衰老引起的认知缺陷。
薰衣草被广泛用作草药，用于治疗或改善各种神经系统疾病，如抑郁症、失眠和惊厥。芳樟醇是薰衣草中的主要活性成分，具有抗抑郁和抗炎的特性。能够防止由氧化应激引起的神经毒性损伤和脑损伤。其神经保护作用可能与激活Nrf2/HO-1信号通路，防止细胞凋亡和氧化应激有关。二烯丙基二硫是发现于大蒜中的活性化合物。研究表明，二烯丙基二硫及其类似物能够改善学习记忆能力，增加海马中的树突棘和突触，保护机体免受东莨菪碱诱导的神经毒性。 6-Shogaol是从生姜中提取的一酚类化合物。可激活分拣蛋白相关受体1 （SORL1）活性，抑制Aβ生成，促进神经元存活。此外，它还可以通过减少小胶质细胞和星形胶质细胞增生以及抑制胶质细胞活化来改善痴呆模型中的记忆缺陷。此外，6-shogaol可以通过抑制AD发病的驱动因子半胱氨酰白三烯1受体（CysLT1R）发挥其神经保护作用，导致a β减少和改善AD小鼠的行为缺陷。此外，乙醇，俗称酒精，在世界范围内广泛消费。有趣的是，体外研究表明，低浓度的乙醇可以减轻氧化应激，抑制细胞凋亡，对神经元细胞发挥保护作用。此外，在线虫AD模型中，乙醇可以通过增加溶酶体活性来促进Aβ的降解和聚集，从而减轻Aβ诱导的毒性。
治疗AD的临床试验中的天然产物
到目前为止，某些天然产物已被确定为神经保护剂，并可调节与AD病理相关的各种生化途径。对目前正在进行临床研究的几种天然产物进行了广泛讨论。在这里，我们展示了另外几种具有不同结构类型的天然产物，它们目前正在进行临床研究（图11）。这些化合物以其独特的化学结构和生物活性而闻名，有望成为治疗AD的新候选化合物。
表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）是一种多酚类黄酮，是绿茶中最具生物活性的成分，具有抗菌、抗炎和抗氧化活性。多项临床前研究表明，EGCG可减少Aβ沉积和tau病理，改善认知障碍和空间记忆。然而，由于EGCG穿透血脑屏障的能力和低靶点特性，EGCG本身并不是AD的有效治疗方法。目前，EGCG正在多个临床试验中进行研究，主要是作为一种膳食补充剂治疗AD。槲皮素是一种多酚类黄酮，存在于多种食物中，如苹果、洋葱、茶和红酒。其多酚羟基赋予槲皮素有效的抗氧化和抗炎活性。Choi等报道，槲皮素与临床使用的抗癌药物达沙替尼联用，可有效清除淀粉样斑块周围衰老的小胶质细胞，促进斑块降解，缓解AD相关病理表现。目前，这种药物组合正在进行多项临床研究。
咖啡是全球最受欢迎的饮料之一，由于其含有大量的咖啡因，人们经常饮用咖啡来保持清醒和提高工作效率。研究人员发现，增加咖啡摄入量可能会降低认知能力下降的速度，防止Aβ积累，从而降低患AD的风险。进一步的研究表明，咖啡因可能通过拮抗腺苷A2A受体发挥其神经保护作用，而腺苷A2A受体与突触可塑性、受损的神经元-胶质细胞通讯和记忆功能密切相关。Tiwari等最近的研究表明，在stz诱导的神经变性大鼠中，摄入咖啡因可以减少氧化应激和淀粉样蛋白负荷，从而改善大鼠模型的神经干细胞增殖和长期生存。 Bezisterim系天然抗炎类固醇β-AET之合成衍生物。这种化合物已被证明通过增加葡萄糖的利用来保护神经元和增强大脑健康。Bezisterim可通过靶向抑制胰岛素抵抗，抑制炎性ERK信号通路，减轻神经炎症。目前，bezisterim 正在进行治疗特应性皮炎的3期临床试验。值得注意的是，既往2期临床试验的结果提示AD患者的认知能力和生物标志物有所改善。
虽然一些天然化合物在临床前研究中已显示出对AD的潜在影响，但在将其推进到临床试验阶段方面仍缺乏进展。尽管在初期和中期试验中证明了安全性，但这些有前景的化合物中只有有限的一部分进入了更高级的第三或第四阶段（表4）。
4. 观点和结论
目前针对AD的药物开发研究主要集中在Aβ沉积和tau蛋白过度磷酸化的病理过程。然而，目前尚未找到能够逆转AD病理进展的有效治疗方法。此外，由于目前临床前药理学和疗效评价体系的不足，许多有前景的候选药物面临临床转化的挑战，导致临床转化率较低。随着特应性皮炎患病率的不断上升，研发新型抗特应性皮炎药物成为近年来迫切需要解决的医学难题。大量的临床前研究表明，天然产物在开发AD药物方面具有巨大的潜力。石杉碱甲和加兰他敏是天然产物在AD研究中的成功范例。随着科学技术的不断进步，以及对特应性皮炎发病机制认识的不断深入，针对特应性皮炎天然产物的药物研究已进入深入发展阶段。
一方面，未来对AD药物天然产物的研究将集中于探索和识别新的活性化合物。利用现代技术，如高通量筛选、基因组学和蛋白质组学，将提高识别具有抗ad特性的天然产物的效率。同时，通过对天然产物化学成分和生物活性的全面研究，有望发现具有独特作用机制的新型成分，为抗ad药物的开发提供新的前景。目前，由于生物利用度差、结构不稳定、血脑屏障穿透和易在体内降解等挑战，只有有限数量的天然产物发展到临床阶段。由于显著的物种差异和代谢变化，在细胞和动物模型中观察到的天然产物的影响可能不直接适用于人类。例如，姜黄素和白藜芦醇等化合物在细胞和动物研究中显示出潜在的神经保护作用，但在减轻AD症状的临床试验中却没有显示令人满意的疗效。为了解决这个问题，必须仔细检查天然产物的结构，以避免使用可能产生误导结果的问题结构。此外，许多天然产物药理活性的复杂性和缺乏特异性可能阻碍其神经保护作用和临床转化。值得注意的是，类黄酮和多酚类化合物，特别是含有α、β-不饱和双键的泛活性结构，值得特别关注。
更好地理解天然产物如何对抗AD是至关重要的。虽然我们知道它们可以以不同的方式影响AD，比如降低淀粉样蛋白水平，促进神经生长，对抗炎症，充当抗氧化剂，调节神经递质，但确切的机制还不完全清楚。更多的研究应该集中在天然产物如何与蛋白质和与AD相关的途径相互作用，以揭示其治疗益处的分子基础。这些知识将有助于指导药物开发工作。此外，天然产物与其他治疗模式的整合将成为研究的一个关键焦点。由于AD的复杂性和单一治疗难以达到最佳效果，将天然产物与现有药物、基因治疗、神经保护和其他方法相结合显示出潜在的协同作用和改善治疗优势。通过这种多种治疗的联合，干预措施可以解决AD的多个病理方面，并可能减缓其进展。
总之，天然产物为治疗特应性皮炎提供了重要的机会。为了在利用天然产物对抗AD方面取得进一步突破，必须严格探索活性化合物，阐明作用机制，并研究联合治疗策略。
Li Z, Zhang Z, Yu B. Unlocking the Therapeutic Potential of Natural Products for Alzheimer's Disease. J Med Chem. 2025 Jan 26. doi: 10.1021/acs.jmedchem.4c03049.
