“中药暗物质”是医药领域的一个新的宝库，对其深入挖掘将会发现更多被隐藏、被忽略的分子类型、化学结构和活性模式，为下一代创新药物开发提供新的思路、策略和源泉。通过解析这些暗物质的起效机制，我们有望开发出更精准、更有效的治疗方法，尤其在传统疗法难以解决的领域。随着生命科学领域技术手段的不断进步，我们将能够更全面、更科学地解析这些潜藏在传统中药中的宝贵资源。这不仅有助于深化对中药药效物质基础的理解，还将为全球医学和药物研发带来更多可能。
“中药暗物质”的概念
随着现代科技的快速发展，中药的研究在快速地向现代化和科学化转型。特别是在新药开发领域，中药单体成分已成为重要的研究资源和灵感来源，为解决现代医学中的复杂问题提供新思路。例如，黄花蒿中青蒿素的发现获得诺贝尔奖，三七、黄连等药材中的有效成分广泛应用于心血管疾病和抗感染领域，这些都充分展示了中药及其单体化合物的临床价值和开发潜力。
但是，目前中药的研究范式依然存在一些局限性。当前的研究主要集中于易于检测且丰度较高的小分子化合物，如黄酮类、生物碱类等，而且这些成分的药效机制和作用靶标已得到充分的阐明。然而，在另一方面，越来越多的研究表明，许多中药水煎液的整体药效通常优于其中的单体化合物，表明中药的系统性、整体性和复杂性未得到充分关注。许多低丰度具有显著药理活性的成分，由于其含量极低、分离纯化和检测的难度大，长期被忽视和忽略。笔者认为，这些“隐秘而重要”的化合物或许正是一些中药疗效的关键成分。
为了突破传统研究的局限，结合现代科技深入挖掘低丰度和易忽略的成分成为中药研究的重要方向。在此背景下，“中药暗物质”的概念应运而生，成为破解中药研究瓶颈和挖掘下一代创新药物的关键突破口。
“中药暗物质”指的是那些含量极低、难以通过现有的技术发现，但具有显著生物活性和药效，甚至决定中药疗效的关键成分。由于其隐蔽性和难以检测的特点，这些成分长期被忽视。加之对其结构、功能及作用机制的研究不足，它们常被主观地误判为无活性成分。然而，这些成分可能在中药整体疗效中发挥关键作用。因此，研究中药暗物质不仅有助于深化对中药药效物质基础的理解，还可为中医药理论的科学诠释提供新的视角。
“中药暗物质”的类型
根据化合物的特性和研究现状，“中药暗物质”可分为三大类：因认知局限而被忽视的成分、因现有技术不足而无法检测的成分、因研究策略不当而被遗漏的成分。
因认知局限而被忽视的成分，指那些已被发现但因科学认知的局限未得到足够重视的中药成分。环寡核苷酸（Cyclo-oligonucleotide，CON）便是一个典型例子。它具有稳定的环状结构，能有效抵抗核酸酶降解，我们已在人参、冬虫夏草等中药材中发现了这类微量成分。然而，中药CON的生物功能和机制仍缺乏深入研究。另一类重要成分是糖基化核酸（GlycoRNA），它由RNA与糖链通过共价键结合形成，打破了传统核酸与糖类功能独立的认知。作为细胞信号分子，GlycoRNA通过糖基部分与细胞表面受体结合，调控细胞生长、分化等生物过程，并能被免疫细胞识别并激活免疫反应。中药中的GlycoRNA有望成为治疗多种疾病的新型生物分子。
因技术不足而被忽略的成分，是指由于现有技术手段的限制尚未得到充分研究的中药成分。这些成分通常含量极低，深藏于中药的复杂基质中，难以有效分离、纯化和鉴定。尽管其存在和潜在活性已被证明，但由于受技术局限，它们的具体结构特征、生物作用及其在中药药效中的贡献尚未全面揭示。例如，鞘脂（Sphingolipid）是一类以鞘氨醇为骨架的脂类化合物，广泛存在于细胞膜中，参与细胞信号传导、增殖和凋亡等生理过程。由于中药中鞘脂类成分含量极低，同系物分离和解析难度大，导致许多微量鞘脂的生物活性和作用机制尚未深入研究。另一类值得关注的成分是中药糖蛋白在体内被水解和酶解而形成的糖肽（Glycopeptide），它们广泛地参与细胞识别、免疫反应和蛋白质折叠等生理过程。尽管糖肽已在多种中药中被发现，但中药糖蛋白来源的糖肽的具体结构类型、功能及药理作用仍需进一步探索。
因策略不当而遗漏的成分，是指由于中药化学成分的研究过于集中在次生代谢产物上，导致中药中一些初生代谢产物来源的生物活性成分未得到足够的关注。中药tRNA来源的小核酸（Small RNA）就属于这一类被忽视的典型成分。长期以来，核酸主要被视为遗传信息载体，忽视了其在生物体内的调节作用。然而，越来越多的证据表明，小核酸在基因表达调控、免疫调节和抗肿瘤等过程中发挥重要作用。例如，灵芝、人参、红豆杉等中药中发现的一些tRNA及其片段展现出广泛的、强效的药理活性。它们通过与细胞靶标结合，调节基因表达，促进细胞增殖或抑制肿瘤细胞生长，具有极大药物开发潜力。此外，中药tRNA的修饰核苷类成分也是中药中因策略不当而被忽视的重要“暗物质”。例如，我们从人参中的tRNA发现了一种修饰核苷——Kyn-1，与衰老过程密切相关。补充Kyn-1不仅能抑制衰老小鼠的衰老进程，还能改善其肝脏和肺脏的病理状态。这表明修饰核苷类成分在衰老相关疾病防治中具有巨大的应用价值。过去的研究策略未能充分关注这些“暗物质”成分，导致错失了许多具有重要影响的潜力分子。随着现代分析技术的发展，我们现在有能力重新审视这些成分，调整研究策略，挖掘它们的生物学功能和临床应用潜力。
“中药暗物质”的解析技术
超高灵敏度和特异性的分析和解析技术是挖掘“中药暗物质”的关键工具。因此，开发创新检测技术成为研究的重点。近年来，新型分析设备和技术的快速发展，显著提升了中药成分的分离效率、分析灵敏度和准确度，为“中药暗物质”研究提供了有力支持。
超高效液相色谱-质谱联用技术（UHPLC-MS）是最常用且高效的中药分析工具，尤其在低丰度成分检测中具有优势。UHPLC能够有效分离中药复杂成分，质谱技术可提供精准的分子量和结构信息，帮助识别和定性“暗物质”成分。高分辨率质谱（HRMS）凭借更高的分辨率和灵敏度，能够在复杂基质中捕捉皮克级别的化学成分并精确鉴定其分子结构，为解析“中药暗物质”提供可靠的技术支撑。此外，二代测序技术（NGS）和纳米孔技术的突破提升了中药核酸成分的鉴定效率与精准度。NGS能够进行中药RNA的大规模高通量测序，提供结构信息和丰度数据；纳米孔技术可直接实时测序RNA分子，尤其在修饰核苷类“暗物质”成分的分析中表现出色。人工智能（AI）技术在“暗物质”成分解析和功能预测中展现了巨大潜力。AI利用机器学习和深度学习算法自动提取有价值信息，结合高通量数据高效筛选成分、预测活性并分析结构功能的关联性。尤其在中药RNA药物研究中，AI结合tRNA序列资源库，可大幅提升了筛选效率。
尽管现代分析技术已有显著进展，单一技术仍难以全面解析“中药暗物质”。因此，当前的研究趋势是将多种先进技术系统性结合，开发更高效的“中药暗物质”检测和解析方法。一个典型例子是我们团队建立了创新的“中药tRNA暗物质解析平台”，大幅推动了中药核酸类暗物质的研究。平台整合了中药tRNA大规模提取技术、药效与机制研究技术，以及生物质谱的序列与修饰分析技术，为中药小核酸药物开发奠定了坚实的基础。我们的技术平台实现了tRNA的大规模提取和单分子纯化，成为全球唯一能解析中药tRNA全序列修饰的技术平台。利用该平台，团队从人参、灵芝、红豆杉等中药中提取并鉴定出具有显著生物活性的核酸成分，首次提出“中药tRNA及其片段（tRFs）是中药不可忽视的药理活性成分”的科学观点。这为“中药暗物质”的挖掘和新药开发开辟了新视野。多维技术的结合使研究人员能够全面解析“中药暗物质”成分的分子结构、生物活性及其与疾病靶点的相互作用，为中药物质基础阐明和新药开发提供了崭新的思路。
“中药暗物质”的研究意义
“中药暗物质”的研究对下一代创新药物的开发具有重要意义。经过数千年的临床实践，中药疗效在广泛的临床应用中得到验证，积累了丰富的药理药效信息。
“中药暗物质”是一个尚未充分探索的分子库，其核心特点是包含大量低丰度但高潜力的活性分子。由于这些分子含量极低，传统技术和认知体系难以发现它们。然而，一旦揭示，这些成分的药效和安全性可能远超高丰度成分。例如，野山参中的“暗物质”成分Kyn-1，其有效剂量仅为现有药物的万分之一。这种低剂量高活性的特性不仅能显著提高药物效能，还能大幅降低副作用和成本，颠覆药物“剂量”与“活性”的传统认知。更重要的是，研究“中药暗物质”有可能从根本上改变我们对分子结构的理解。“中药暗物质”宝库蕴藏着大量尚未认识的独特化学结构，这些新型结构有望成为药物开发的新起点，并扩展我们对分子科学的认知边界，为药物设计和分子工具的研发提供前所未有的可能性。
“中药暗物质”的研究对阐明病理机制具有深远意义。首先，研究“中药暗物质”揭示的新药效模式能够突破认知局限，带来前所未见的分子作用机制和治疗方法。“中药暗物质”成分通常可以产生显著的级联放大效应，意味着它们在极低剂量下就能产生强大治疗效果。这些成分的药效与尚未明确的生理机制密切相关，为疾病治疗提供了更深层次的原理，可能揭示更多超高疗效的机理机制。这类创新发现无法通过传统药物设计和高丰度成分研究获得。其次，“中药暗物质”研究为发现新的疾病靶标提供新途径。此外，“中药暗物质”的研究还推动了疾病机理研究方法的创新。由于发现“中药暗物质”充满挑战，每一步都要求突破传统思维和技术框架，推动了技术方法的创新，促进了多学科的深度融合，加速了新技术和方法的应用，推动现有研究技术的迭代与更新。
“中药暗物质”的研究还对推动中医药理论现代化具有深远影响。传统中医药理论经过千年实践验证，形成了完整而独特的医学体系，但在现代科学视角下仍然存在进一步探索的空间。“中药暗物质”的引入为中医药理论提供了新的解释和支持。首先，“中药暗物质”的研究为阴阳五行理论从新的角度提供了科学支撑。研究发现，某些中药成分，如人参的Kyn-1，能够调节衰老过程，维持阴阳平衡，表明“暗物质”是阴阳平衡的一种重要的物质基础，影响生理系统的整体平衡。其次，道地药材理论认为，特定地域的药材因生长环境的特殊性积累了独特的药效成分。“中药暗物质”的研究进一步验证了这一理论。例如，脂组学技术揭示，天然虫草中的鞘脂类“暗物质”与人工虫草有显著差异，科学地解释了产地对药效的影响，表明药材的特殊疗效可能源于其独特的“暗物质”成分，进一步深化了道地药材理论的科学性。在炮制原理方面，“中药暗物质”的研究为现代科学解释提供了支持。研究表明，炮制过程对“暗物质”的含量、结构和活性有显著影响。例如，人参炮制过程中，环寡核苷酸的变化可能决定了红参与生晒参的不同药效，证明炮制可通过调控“暗物质”达到优化药效的作用。“中药暗物质”的研究也能够帮助我们揭示复方中“暗物质”成分在协同作用中的重要性。例如，灵芝的tRNA来源的小核酸成分可以作为“君药”在抗癌复方中发挥主要作用，而人参的tRNA来源的小核酸作为“臣药”增强疗效，其他药材中的鞘脂类成分则可能起到“使药”的作用，帮助小核酸的体内递送。这从新的角度为中药复方配伍提供了科学依据，深化了我们对“君臣佐使理论”的理解。
